治療歴のある多発性骨髄腫の B 細胞成熟抗原を標的とする T 細胞の研究

• 包含基準:

2.1.1.1 多発性骨髄腫の基準

• 明確な B 細胞成熟抗原 (BCMA) の発現は、フローサイトメトリーまたは免疫組織化学によって、骨髄または形質細胞腫の悪性形質細胞の 50% 以上で検出されなければなりません。 これらのアッセイは、国立衛生研究所で実施する必要があります。 BCMA の決定に使用される標本は、患者の最新の治療後に得られたサンプルに由来する必要はありません。 BCMA 発現は、2 回目の抗 BCMA CAR T 細胞注入を受けるすべての患者で、元の抗 BCMA キメラ抗原受容体 (CAR) T 細胞注入後のある時点で、大部分の悪性形質細胞で記録する必要があります。 多発性骨髄腫 (MM) または形質細胞腫に関与する骨髄のパラフィン包埋未染色サンプルが利用可能な場合、これらは BCMA 染色のために国立衛生研究所 (NIH) に出荷できます。それ以外の場合、BCMA の決定のために新しい生検を行う必要があります表現。
• 骨髄形質細胞は、プロトコル治療の開始から30日以内に行われた骨髄生検に基づいて、総骨髄細胞の30％以下を構成する必要があります。
• -患者は、多発性骨髄腫に対して少なくとも3つの異なる以前の治療レジメンを受けていなければなりません

• 患者は、以下の基準の少なくとも 1 つによって定義される測定可能な MM を持っている必要があります。

  a. これらの異常の 1 つまたは複数は、測定可能な疾患を定義します。

  • 1 g/dl (10 g/l) 以上の血清 M タンパク質。
  • 尿中Mタンパクが200mg/24時間以上。
  • 血清遊離軽鎖 (FLC) アッセイ: 血清 FLC 比が異常である場合、10 mg/dl (100 mg/l) 以上の FLC レベル。
  • 生検で証明された形質細胞腫

• 患者は、次の疾患カテゴリーのいずれかの基準を満たす多発性骨髄腫に罹患している必要があります: (1) 進行性疾患または (2) 多発性骨髄腫の国際統一反応基準に記載されている完全寛解 (CR) からの再発。

  1. 進行性疾患 (以下の 1 つ以上が必要)(A):

     以下のパラメーターのいずれか 1 つ以上で最低応答値 (最下点) から 25% 以上の増加:

     1. 血清 M 成分 (絶対増加は 0.5 g/dL 以上でなければなりません) (B) および/または
     2. 尿M成分および/または（絶対増加は200mg/24時間以上でなければならない）
     3. 測定可能な血清および尿中 M タンパク質レベルのない患者のみ。関与する FLC レベルと関与しない FLC レベルの差。 絶対増加は > 10 mg/dL でなければなりません。
     4. 骨髄形質細胞の割合;絶対パーセンテージは 10% 以上でなければなりません
• 新しい骨病変または軟部組織形質細胞腫の明確な発生、または既存の骨病変または軟部組織形質細胞腫のサイズの明確な増加

• 形質細胞増殖性疾患のみに起因する高カルシウム血症（補正血清カルシウム > 11.5 mg/dL または 2.65 mmol/L）の発症

  2. 完全寛解からの再発 (A)

• 以下の 1 つ以上として定義されます。骨髄腫に起因する必要があります:

  1. 免疫固定または電気泳動による血清または尿中のMタンパクの再出現
  2. 骨髄中の5%以上の形質細胞の発達
  3. 進行の他の兆候の出現（すなわち、新しい形質細胞腫、溶解性骨病変、または高カルシウム血症）

(A) すべての再発および進行カテゴリーでは、再発または疾患進行として分類する前、および/または新しい治療法を開始する前に、いつでも 2 回連続して評価を行う必要があります。

(B) 進行性疾患の場合、開始時 M 成分が 5 g/dL 以上である場合、1 gm/dL 以上の血清 M 成分増加は進行を定義するのに十分です。

2.1.1.2 その他の包含基準:

• 18歳以上73歳以下。
• インフォームド コンセント ドキュメントを理解して署名できる。
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) 0-2 の臨床実績ステータス
• 両方の性別の患者は、この研究への登録時から準備療法を受けてから4か月間、避妊を実践することをいとわない必要があります。
• 出産の可能性のある女性は、予備化学療法が胎児に及ぼす危険な影響の可能性があるため、妊娠検査で陰性でなければなりません。
• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）抗体の血清陰性。 (このプロトコルで評価されている実験的治療は、無傷の免疫システムに依存します。 HIV血清反応陽性の患者は、免疫能力が低下している可能性があるため、実験的治療への反応が低く、その毒性の影響を受けやすくなっています.)
• B型肝炎抗原の血清陰性、B型肝炎検査陽性は、確認検査によってさらに評価でき、確認検査が陰性の場合、患者は登録できます。
• -抗原陰性でない限り、C型肝炎抗体の血清陰性。 C型肝炎抗体検査が陽性の場合、患者は逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）によって抗原の存在を検査し、C型肝炎ウイルス（HCV）リボ核酸（RNA）陰性でなければなりません。
• フィルグラスチムまたは他の成長因子のサポートなしで、絶対好中球数が 1000/mm^3 以上。
• 血小板数が 45,000/mm^3 以上で輸血サポートなし
• ヘモグロビンが8.0g/dl以上。
• 末梢血白血球中の形質細胞が5%未満
• -血清アラニントランスアミナーゼ（ALT）およびアスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）が、施設の正常上限の2.5倍以下。
• -血清クレアチニンが1.3 mg / dL以下。
• 総ビリルビンが 2.0 mg/dl 以下であること。ただし、総ビリルビンが 3.0 mg/dl 未満でなければならないギルバート症候群の患者を除く。
• -患者がシクロホスファミドおよびフルダラビンコンディショニングレジメンを開始した時点で、以前の全身療法から少なくとも14日が経過している必要があり、患者の毒性はグレード1以下に回復している必要があります（脱毛症や白斑などの毒性を除く）。
• このプロトコルは、抗 BCMA-CAR T 細胞を調製するために白血球アフェレーシスによる自己血球の収集を必要とするため、5 mg/日を超えるプレドニゾンまたは同等用量の別のコルチコステロイドの全身性コルチコステロイド ステロイド療法を含む全身性抗骨髄腫療法は行われません。必要な白血球アフェレーシスの前の 2 週間以内に許可されます。
• -正常な心臓駆出率（心エコー検査で50％以上）であり、治療プロトコルの開始から6週間以内に心エコー検査で決定された血行力学的に有意な心嚢液貯留の証拠はありません。
• 患者は、アフェレーシスの 2 週間前および CAR T 細胞注入の 2 週間前、およびCAR T細胞注入後いつでも。

2.1.2 除外基準:

• アスピリン以外の抗凝固薬を服用している患者は適格ではありません。
• 腫瘍塊の影響または脊髄圧迫のために緊急治療が必要な患者。
• -活動性溶血性貧血のある患者。
• 多発性骨髄腫に加えて 2 番目の悪性腫瘍を有する患者は、2 番目の悪性腫瘍が過去 3 年以内に治療を必要とした場合、または完全寛解していない場合は適格ではありません。 この基準には 2 つの例外があります。非転移性の基底細胞がんまたは扁平上皮がんの治療に成功した場合です。
• 予備化学療法が胎児または乳児に及ぼす潜在的な危険な影響のために、妊娠中または授乳中の出産の可能性のある女性。
• -活動的な全身感染症（発熱を引き起こす感染症または抗菌治療を必要とする感染症として定義されます）、活動的な凝固障害または心血管系、呼吸器系、内分泌系、腎臓系、胃腸系、泌尿生殖器系または免疫系の他の主要な制御されていない医学的疾患、心筋梗塞の病歴、活動的な心不整脈、活動性の閉塞性または拘束性肺疾患。
• あらゆる形態の原発性免疫不全（重症複合免疫不全症など）。
• 5 mg/日を超えるプレドニゾンまたは同等用量の別のコルチコステロイドの全身性コルチコステロイド療法は、必要な白血球搬出療法またはコンディショニング化学療法レジメンの開始前の 2 週間以内に許可されません。
• -この研究で使用された薬剤のいずれかに対する重度の即時型過敏反応の病歴。
• 同種幹細胞移植の歴史
• -中枢神経系（CNS）転移または症候性CNS関与（頭蓋神経障害または腫瘤病変および脊髄圧迫を含む）を有する患者。
• 乾癬などの活動性自己免疫性皮膚疾患または関節リウマチなどの他の活動性自己免疫疾患の患者。