Estudio de células T dirigidas al antígeno de maduración de células B para mieloma múltiple tratado previamente

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

2.1.1.1 Criterios de mieloma múltiple

• La expresión del antígeno de maduración de células B claras (BCMA) debe detectarse en más del 50 % de las células plasmáticas malignas de la médula ósea o de un plasmocitoma mediante citometría de flujo o inmunohistoquímica. Estos ensayos deben realizarse en los Institutos Nacionales de Salud. No se requiere que la muestra utilizada para la determinación de BCMA provenga de una muestra que se obtuvo después del tratamiento más reciente del paciente. Será necesario documentar la expresión de BCMA en la mayoría de las células plasmáticas malignas en algún momento después de la infusión original de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) anti-BCMA en todos los pacientes que se someten a una segunda infusión de células T con CAR anti-BCMA. Si hay disponibles muestras no teñidas incrustadas en parafina de médula ósea involucradas con mieloma múltiple (MM) o un plasmocitoma, se pueden enviar a los Institutos Nacionales de Salud (NIH) para la tinción de BCMA; de lo contrario, será necesario realizar nuevas biopsias para la determinación de BCMA. expresión.
• Las células plasmáticas de la médula ósea deben constituir el 30 % o menos del total de células de la médula ósea según una biopsia de médula ósea realizada dentro de los 30 días posteriores al inicio del tratamiento del protocolo.
• Los pacientes deben haber recibido al menos 3 regímenes de tratamiento previos diferentes para el mieloma múltiple

• Los pacientes deben tener MM medible según lo definido por al menos uno de los criterios a continuación.

  a. Una o más de estas anomalías define una enfermedad medible:

  • Proteína M sérica mayor o igual a 1 g/dl (10 g/l).
  • Proteína M en orina mayor o igual a 200 mg/24 h.
  • Ensayo de cadenas ligeras libres (FLC) en suero: nivel de FLC involucrado mayor o igual a 10 mg/dl (100 mg/l) siempre que la relación de FLC en suero sea anormal.
  • Plasmocitoma comprobado por biopsia

• Los pacientes deben tener mieloma múltiple que cumpla con los criterios para una de las siguientes categorías de enfermedad: (1) enfermedad progresiva o (2) recaída de la remisión completa (RC) como se describe en los Criterios internacionales de respuesta uniforme para el mieloma múltiple y como se indica a continuación.

  1. Enfermedad progresiva (que requiere 1 o más de los siguientes) (A):

     Incremento mayor o igual al 25% desde el valor de respuesta más bajo (nadir) en uno o más de estos parámetros:

     1. Componente M sérico (el aumento absoluto debe ser mayor o igual a 0,5 g/dL) (B) y/o
     2. Componente M en orina y/o (el incremento absoluto debe ser mayor o igual a 200 mg/24 h)
     3. Solo en pacientes sin niveles medibles de proteína M en suero y orina; la diferencia entre los niveles de FLC involucrados y no involucrados. El aumento absoluto debe ser > 10 mg/dL.
     4. porcentaje de células plasmáticas de médula ósea; el porcentaje absoluto debe ser mayor o igual al 10%
• Desarrollo definitivo de nuevas lesiones óseas o plasmocitomas de tejidos blandos o aumento definitivo en el tamaño de las lesiones óseas existentes o plasmocitomas de tejidos blandos (definido como un aumento del 50 % o más en la suma de los productos de los diámetros cruzados de las lesiones diana)

• Desarrollo de hipercalcemia (calcio sérico corregido > 11,5 mg/dl o 2,65 mmol/l) que puede atribuirse únicamente al trastorno proliferativo de células plasmáticas

  2. Recaída de remisión completa (A)

• Definido como uno o más de los siguientes; debe ser atribuible al mieloma:

  1. Reaparición de proteína M en suero u orina por inmunofijación o electroforesis
  2. Desarrollo de más o igual al 5% de células plasmáticas en la médula ósea
  3. Aparición de cualquier otro signo de progresión (es decir, nuevo plasmocitoma, lesión ósea lítica o hipercalcemia)

(A) Todas las categorías de recaída y progresión requieren dos evaluaciones consecutivas realizadas en cualquier momento antes de la clasificación como recaída o progresión de la enfermedad y/o la institución de una nueva terapia.

(B) Para la enfermedad progresiva, los aumentos del componente M sérico mayores o iguales a 1 g/dL son suficientes para definir la progresión si el componente M inicial es mayor o igual a 5 g/dL.

2.1.1.2 Otros criterios de inclusión:

• Mayor o igual a 18 años y menor o igual a 73 años.
• Capaz de comprender y firmar el Documento de Consentimiento Informado.
• Estado funcional clínico del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2
• Los pacientes de ambos sexos deben estar dispuestos a practicar el control de la natalidad desde el momento de la inscripción en este estudio y durante cuatro meses después de recibir el régimen preparatorio.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa debido a los efectos potencialmente peligrosos de la quimioterapia preparatoria en el feto.
• Seronegativo para anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). (El tratamiento experimental que se evalúa en este protocolo depende de un sistema inmunitario intacto. Los pacientes que son VIH seropositivos pueden tener una competencia inmunológica disminuida y, por lo tanto, responden menos al tratamiento experimental y son más susceptibles a sus toxicidades).
• Seronegativo para el antígeno de la hepatitis B, las pruebas de hepatitis B positivas pueden evaluarse más a fondo mediante pruebas de confirmación, y si las pruebas de confirmación son negativas, el paciente puede inscribirse.
• Seronegativo para el anticuerpo de la hepatitis C a menos que el antígeno sea negativo. Si la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C es positiva, los pacientes deben someterse a la prueba de detección de antígeno mediante la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) y ser negativos para el ácido ribonucleico (ARN) del virus de la hepatitis C (VHC).
• Recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1000/mm^3 sin el apoyo de filgrastim u otros factores de crecimiento.
• Recuento de plaquetas mayor o igual a 45 000/mm^3 sin apoyo transfusional
• Hemoglobina superior a 8,0 g/dl.
• Menos del 5% de células plasmáticas en los leucocitos de sangre periférica
• Alanina transaminasa sérica (ALT) y aspartato transaminasa (AST) menor o igual a 2,5 veces el límite superior de la normalidad institucional.
• Creatinina sérica menor o igual a 1,3 mg/dL.
• Bilirrubina total menor o igual a 2,0 mg/dl, excepto en pacientes con Síndrome de Gilbert que deben tener una bilirrubina total menor a 3,0 mg/dl.
• Deben haber transcurrido al menos 14 días desde cualquier terapia sistémica previa en el momento en que el paciente comienza el régimen de acondicionamiento con ciclofosfamida y fludarabina, y las toxicidades de los pacientes deben haberse recuperado a un grado 1 o menos (excepto toxicidades como alopecia o vitíligo).
• Debido a que este protocolo requiere la recolección de células sanguíneas autólogas mediante leucaféresis para preparar células T anti-BCMA-CAR, la terapia sistémica contra el mieloma, incluida la terapia con esteroides con corticosteroides sistémicos de más de 5 mg/día de prednisona o una dosis equivalente de otro corticosteroide, no se recomienda. permitido dentro de las 2 semanas anteriores a la leucoaféresis requerida.
• Fracción de eyección cardíaca normal (mayor o igual al 50% por ecocardiografía) y sin evidencia de derrame pericárdico hemodinámicamente significativo determinado por un ecocardiograma dentro de las 6 semanas posteriores al inicio del protocolo de tratamiento.
• Los pacientes no deben tomar corticosteroides, incluida la prednisona, la dexametasona o cualquier otro corticosteroide para cualquier fin, en dosis superiores a 5 mg/día de prednisona o dosis equivalente de otro corticosteroide 2 semanas antes de la aféresis y dentro de las 2 semanas anteriores a la infusión de células T con CAR, y en en cualquier momento después de la infusión de células T con CAR.

2.1.2 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:

• Los pacientes que toman anticoagulantes, excepto aspirina, no son elegibles.
• Pacientes que requieren tratamiento urgente por efectos de masa tumoral o compresión medular.
• Pacientes que tienen anemia hemolítica activa.
• Los pacientes con segundas neoplasias malignas además de mieloma múltiple no son elegibles si la segunda neoplasia maligna ha requerido tratamiento en los últimos 3 años o no está en remisión completa. Hay dos excepciones a este criterio: carcinoma de piel de células escamosas o de células basales no metastásico tratado con éxito.
• Mujeres en edad fértil que están embarazadas o amamantando debido a los efectos potencialmente peligrosos de la quimioterapia preparatoria en el feto o el bebé.
• Infecciones sistémicas activas (definidas como infecciones que causan fiebre o requieren tratamiento antimicrobiano), trastornos activos de la coagulación u otras enfermedades médicas importantes no controladas del sistema cardiovascular, respiratorio, endocrino, renal, gastrointestinal, genitourinario o inmunológico, antecedentes de infarto de miocardio, arritmias cardíacas activas, enfermedad pulmonar obstructiva o restrictiva activa.
• Cualquier forma de inmunodeficiencia primaria (como la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave).
• La terapia con esteroides con corticosteroides sistémicos de más de 5 mg/día de prednisona o una dosis equivalente de otro corticosteroide no está permitida dentro de las 2 semanas anteriores a la leucoaféresis requerida o al inicio del régimen de quimioterapia de acondicionamiento.
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a cualquiera de los agentes utilizados en este estudio.
• Historia del trasplante alogénico de células madre
• Pacientes con metástasis del sistema nervioso central (SNC) o afectación sintomática del SNC (incluidas neuropatías craneales o lesiones masivas y compresión de la médula espinal).
• Pacientes con enfermedades cutáneas autoinmunes activas como la psoriasis u otras enfermedades autoinmunes activas como la artritis reumatoide.