Undersøgelse af T-celler rettet mod B-cellemodningsantigen for tidligere behandlet myelomatose

• INKLUSIONSKRITERIER:

2.1.1.1 Kriterier for multipelt myelom

• Klar B-celle modningsantigen (BCMA) ekspression skal påvises på mere end 50 % af maligne plasmaceller fra enten knoglemarv eller et plasmacytom ved flowcytometri eller immunhistokemi. Disse analyser skal udføres på National Institutes of Health. Det er ikke påkrævet, at den prøve, der anvendes til BCMA-bestemmelse, kommer fra en prøve, der blev opnået efter patientens seneste behandling. BCMA-ekspression skal dokumenteres på størstedelen af ​​maligne plasmaceller på et tidspunkt efter den oprindelige anti-BCMA kimære antigenreceptor (CAR) T-celleinfusion hos alle patienter, der gennemgår en anden anti-BCMA CAR T-celleinfusion. Hvis paraffinindlejrede ufarvede prøver af knoglemarv involveret med myelomatose (MM) eller et plasmacytom er tilgængelige, kan disse sendes til National Institutes of Health (NIH) for BCMA-farvning, ellers skal der udføres nye biopsier til bestemmelse af BCMA udtryk.
• Knoglemarvsplasmaceller skal udgøre 30 % eller mindre af det samlede antal knoglemarvsceller baseret på en knoglemarvsbiopsi udført inden for 30 dage efter start af protokolbehandling.
• Patienter skal have modtaget mindst 3 forskellige tidligere behandlingsregimer for myelomatose

• Patienter skal have målbar MM som defineret af mindst et af kriterierne nedenfor.

  en. En eller flere af disse abnormiteter definerer målbar sygdom:

  • Serum M-protein større eller lig med 1 g/dl (10 g/l).
  • Urin M-protein større eller lig med 200 mg/24 timer.
  • Serumfri let kæde (FLC)-assay: involveret FLC-niveau større eller lig med 10 mg/dl (100 mg/l), forudsat at serum-FLC-forholdet er unormalt.
  • Et biopsi-bevist plasmacytom

• Patienter skal have myelomatose, der opfylder kriterierne for en af ​​følgende sygdomskategorier: (1) progressiv sygdom eller (2) tilbagefald fra fuldstændig remission (CR) som beskrevet i de internationale ensartede responskriterier for myelomatose og som anført nedenfor.

  1. Progressiv sygdom (som kræver 1 eller flere af følgende)(A):

     Forøgelse på mere end eller lig med 25 % fra den laveste responsværdi (nadir) i en eller flere af disse parametre:

     1. Serum M-komponent (den absolutte stigning skal være større end eller lig med 0,5 g/dL) (B) og/eller
     2. Urin M-komponent og/eller (den absolutte stigning skal være større end eller lig med 200 mg/24 timer)
     3. Kun hos patienter uden målbare M-proteinniveauer i serum og urin; forskellen mellem involverede og uinvolverede FLC-niveauer. Den absolutte stigning skal være > 10 mg/dL.
     4. Knoglemarvsplasmacelleprocent; den absolutte procentdel skal være større end eller lig med 10 %
• Konkret udvikling af nye knoglelæsioner eller bløddelsplasmacytomer eller klar stigning i størrelsen af ​​eksisterende knoglelæsioner eller bløddelsplasmacytomer (defineret som 50 % eller større stigning i summen af ​​produkterne af krydsdiametrene af mållæsioner)

• Udvikling af hypercalcæmi (korrigeret serumcalcium > 11,5 mg/dL eller 2,65 mmol/L), som udelukkende kan tilskrives den plasmacelleproliferative lidelse

  2. Tilbagefald fra fuldstændig remission (A)

• Defineret som en eller flere af følgende; skal tilskrives myelom:

  1. Genopkomst af serum eller urin M-protein ved immunfiksering eller elektroforese
  2. Udvikling af mere end eller lig med 5 % plasmaceller i knoglemarven
  3. Forekomst af ethvert andet tegn på progression (dvs. nyt plasmacytom, lytisk knoglelæsion eller hypercalcæmi)

(A) Alle kategorier af tilbagefald og progression kræver to på hinanden følgende vurderinger foretaget på ethvert tidspunkt før klassificering som tilbagefald eller sygdomsprogression og/eller iværksættelse af enhver ny behandling.

(B) For progressiv sygdom er stigninger i serum-M-komponent på mere end eller lig med 1 g/dL tilstrækkelige til at definere progression, hvis start-M-komponent er større end eller lig med 5 g/dL.

2.1.1.2 Andre inklusionskriterier:

• Over eller lig med 18 år og under eller lig med alder 73.
• Kunne forstå og underskrive det informerede samtykkedokument.
• Klinisk præstationsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Patienter af begge køn skal være villige til at praktisere prævention fra tidspunktet for tilmelding til denne undersøgelse og i fire måneder efter at have modtaget den forberedende kur.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest på grund af de potentielt farlige virkninger af den præparative kemoterapi på fosteret.
• Seronegativ for antistof til humant immundefektvirus (HIV). (Den eksperimentelle behandling, der evalueres i denne protokol, afhænger af et intakt immunsystem. Patienter, der er HIV-seropositive, kan have nedsat immunkompetence og er derfor mindre lydhøre over for den eksperimentelle behandling og mere modtagelige for dens toksicitet.)
• Seronegative for hepatitis B-antigen, positive hepatitis B-tests kan evalueres yderligere ved bekræftende test, og hvis bekræftende test er negative, kan patienten indskrives.
• Seronegativ for hepatitis C-antistof, medmindre antigen-negativ. Hvis hepatitis C-antistoftesten er positiv, skal patienterne testes for tilstedeværelsen af ​​antigen ved omvendt transkriptionspolymerasekædereaktion (RT-PCR) og være hepatitis C-virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA) negative.
• Absolut neutrofiltal større end eller lig med 1000/mm^3 uden støtte fra filgrastim eller andre vækstfaktorer.
• Blodpladetal større end eller lig med 45.000/mm^3 uden transfusionsstøtte
• Hæmoglobin større end 8,0 g/dl.
• Mindre end 5% plasmaceller i de perifere blodleukocytter
• Serumalanintransaminase (ALAT) og aspartattransaminase (AST) mindre eller lig med 2,5 gange den øvre grænse for den institutionelle normal.
• Serumkreatinin mindre end eller lig med 1,3 mg/dL.
• Total bilirubin mindre end eller lig med 2,0 mg/dl, undtagen hos patienter med Gilberts syndrom, som skal have en total bilirubin på mindre end 3,0 mg/dl.
• Der skal være gået mindst 14 dage siden enhver tidligere systemisk behandling på det tidspunkt, hvor patienten påbegynder cyklofosphamid- og fludarabin-konditioneringsregimet, og patientens toksicitet skal være genoprettet til en grad 1 eller mindre (undtagen toksiciteter såsom alopeci eller vitiligo).
• Fordi denne protokol kræver indsamling af autologe blodceller ved leukaferese for at forberede anti-BCMA-CAR T-celler, er systemisk anti-myelomterapi, herunder systemisk kortikosteroid steroidbehandling på mere end 5 mg/dag af prednison eller tilsvarende dosis af et andet kortikosteroid ikke tilladt inden for 2 uger før den nødvendige leukaferese.
• Normal hjerteudstødningsfraktion (større end eller lig med 50 % ved ekkokardiografi) og ingen tegn på hæmodynamisk signifikant perikardiel effusion som bestemt ved et ekkokardiogram inden for 6 uger efter start af behandlingsprotokollen.
• Patienter bør ikke tage kortikosteroider inklusive prednison, dexamethason eller andre kortikosteroider til noget formål i doser højere end 5 mg/dag af prednison eller tilsvarende dosis af et andet kortikosteroid 2 uger før aferese og inden for 2 uger før CAR T-celle infusion, og kl. når som helst efter CAR T-celle-infusionen.

2.1.2 UDELUKKELSESKRITERIER:

• Patienter på nogen antikoagulantia undtagen aspirin er ikke kvalificerede.
• Patienter, der kræver akut behandling på grund af tumormasseeffekter eller rygmarvskompression.
• Patienter, der har aktiv hæmolytisk anæmi.
• Patienter med anden malignitet ud over myelomatose er ikke kvalificerede, hvis den anden malignitet har krævet behandling inden for de seneste 3 år eller ikke er i fuldstændig remission. Der er to undtagelser fra dette kriterium: vellykket behandlet ikke-metastatisk basalcelle- eller pladecellehudcarcinom.
• Kvinder i den fødedygtige alder, som er gravide eller ammer på grund af de potentielt farlige virkninger af den præparative kemoterapi på fosteret eller spædbarnet.
• Aktive systemiske infektioner (defineret som infektioner, der forårsager feber eller kræver antimikrobiel behandling), aktive koagulationsforstyrrelser eller andre større ukontrollerede medicinske sygdomme i det kardiovaskulære, respiratoriske, endokrine, renale, gastrointestinale, genitourinære eller immunsystem, myokardieinfarkt i anamnesen, aktive hjertesygdomme, aktiv obstruktiv eller restriktiv lungesygdom.
• Enhver form for primær immundefekt (såsom svær kombineret immundefektsygdom).
• Systemisk kortikosteroid steroidbehandling på mere end 5 mg/dag af prednison eller tilsvarende dosis af et andet kortikosteroid er ikke tilladt inden for 2 uger før enten den nødvendige leukaferese eller påbegyndelse af den konditionerende kemoterapibehandling.
• Anamnese med alvorlig øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion over for et af de midler, der blev brugt i denne undersøgelse.
• Historie om allogen stamcelletransplantation
• Patienter med metastaser i centralnervesystemet (CNS) eller symptomatisk CNS-involvering (inklusive kranieneuropatier eller masselæsioner og rygmarvskompression).
• Patienter med aktive autoimmune hudsygdomme såsom psoriasis eller andre aktive autoimmune sygdomme såsom leddegigt.