Estudo de células T direcionadas ao antígeno de maturação de células B para mieloma múltiplo previamente tratado

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

2.1.1.1 Critérios de Mieloma Múltiplo

• A expressão clara do antígeno de maturação de células B (BCMA) deve ser detectada em mais de 50% das células plasmáticas malignas da medula óssea ou de um plasmocitoma por citometria de fluxo ou imuno-histoquímica. Esses ensaios devem ser realizados nos Institutos Nacionais de Saúde. Não é necessário que a amostra usada para a determinação de BCMA venha de uma amostra obtida após o tratamento mais recente do paciente. A expressão de BCMA precisará ser documentada na maioria das células plasmáticas malignas em algum momento após a infusão original de células T do receptor de antígeno quimérico anti-BCMA (CAR) em todos os pacientes submetidos a uma segunda infusão de células T CAR anti-BCMA. Se amostras não coradas embebidas em parafina de medula óssea envolvida com mieloma múltiplo (MM) ou plasmocitoma estiverem disponíveis, elas podem ser enviadas para os Institutos Nacionais de Saúde (NIH) para coloração de BCMA, caso contrário, novas biópsias precisarão ser realizadas para determinação de BCMA expressão.
• As células plasmáticas da medula óssea devem constituir 30% ou menos do total de células da medula óssea com base em uma biópsia da medula óssea realizada dentro de 30 dias do início do tratamento do protocolo.
• Os pacientes devem ter recebido pelo menos 3 regimes de tratamento anteriores diferentes para mieloma múltiplo

• Os pacientes devem ter MM mensurável conforme definido por pelo menos um dos critérios abaixo.

  a. Uma ou mais dessas anormalidades definem doença mensurável:

  • Proteína M sérica maior ou igual a 1 g/dl (10 g/l).
  • Proteína M na urina maior ou igual a 200 mg/24 h.
  • Ensaio de cadeia leve livre (FLC) no soro: nível de FLC envolvido maior ou igual a 10 mg/dl (100 mg/l) desde que a proporção de FLC no soro seja anormal.
  • Um plasmocitoma comprovado por biópsia

• Os pacientes devem ter mieloma múltiplo que atenda aos critérios para uma das seguintes categorias de doença: (1) doença progressiva ou (2) recidiva de remissão completa (CR), conforme descrito nos Critérios de Resposta Uniforme Internacional para Mieloma Múltiplo e conforme listado abaixo.

  1. Doença progressiva (que requer 1 ou mais dos seguintes)(A):

     Aumento maior ou igual a 25% do valor de resposta mais baixo (nadir) em qualquer um ou mais destes parâmetros:

     1. Componente M sérico (o aumento absoluto deve ser maior ou igual a 0,5 g/dL) (B) e/ou
     2. Componente M da urina e/ou (o aumento absoluto deve ser maior ou igual a 200 mg/24 h)
     3. Somente em pacientes sem níveis mensuráveis ​​de proteína M no soro e na urina; a diferença entre os níveis de FLC envolvidos e não envolvidos. O aumento absoluto deve ser > 10 mg/dL.
     4. Porcentagem de células plasmáticas da medula óssea; a porcentagem absoluta deve ser maior ou igual a 10%
• Desenvolvimento definitivo de novas lesões ósseas ou plasmocitomas de tecidos moles ou aumento definitivo no tamanho de lesões ósseas existentes ou plasmocitomas de tecidos moles (definido como 50% ou mais de aumento na soma dos produtos dos diâmetros transversais das lesões-alvo)

• Desenvolvimento de hipercalcemia (cálcio sérico corrigido > 11,5 mg/dL ou 2,65 mmol/L) que pode ser atribuído exclusivamente ao distúrbio proliferativo de células plasmáticas

  2. Recaída da remissão completa (A)

• Definido como um ou mais dos seguintes; deve ser atribuível ao mieloma:

  1. Reaparecimento de proteína M sérica ou urinária por imunofixação ou eletroforese
  2. Desenvolvimento de células plasmáticas maiores ou iguais a 5% na medula óssea
  3. Aparecimento de qualquer outro sinal de progressão (isto é, novo plasmocitoma, lesão óssea lítica ou hipercalcemia)

(A) Todas as categorias de recaída e progressão requerem duas avaliações consecutivas feitas a qualquer momento antes da classificação como recaída ou progressão da doença e/ou instituição de qualquer nova terapia.

(B) Para doença progressiva, aumentos do componente M sérico maiores ou iguais a 1 gm/dL são suficientes para definir a progressão se o componente M inicial for maior ou igual a 5 g/dL.

2.1.1.2 Outros critérios de inclusão:

• Maior ou igual a 18 anos e menor ou igual a 73 anos.
• Capaz de compreender e assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.
• Status de desempenho clínico do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Pacientes de ambos os sexos devem estar dispostos a praticar o controle de natalidade desde o momento da inclusão neste estudo e por quatro meses após receberem o regime preparatório.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo devido aos efeitos potencialmente perigosos da quimioterapia preparatória sobre o feto.
• Soronegativo para anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV). (O tratamento experimental que está sendo avaliado neste protocolo depende de um sistema imunológico intacto. Pacientes soropositivos para HIV podem ter diminuição da competência imunológica e, portanto, respondem menos ao tratamento experimental e são mais suscetíveis a suas toxicidades.)
• Soronegativo para o antígeno da hepatite B, testes positivos para hepatite B podem ser avaliados posteriormente por testes confirmatórios e, se os testes confirmatórios forem negativos, o paciente pode ser inscrito.
• Soronegativo para anticorpos da hepatite C, a menos que o antígeno seja negativo. Se o teste de anticorpo para hepatite C for positivo, os pacientes devem ser testados quanto à presença de antígeno por reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa (RT-PCR) e ser negativos para o ácido ribonucléico (RNA) do vírus da hepatite C (HCV).
• Contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1000/mm^3 sem o suporte de filgrastim ou outros fatores de crescimento.
• Contagem de plaquetas maior ou igual a 45.000/mm^3 sem suporte transfusional
• Hemoglobina superior a 8,0 g/dl.
• Menos de 5% de células plasmáticas nos leucócitos do sangue periférico
• Alanina transaminase (ALT) e aspartato transaminase (AST) séricas menores ou iguais a 2,5 vezes o limite superior da normalidade institucional.
• Creatinina sérica menor ou igual a 1,3 mg/dL.
• Bilirrubina total menor ou igual a 2,0 mg/dl, exceto em pacientes com Síndrome de Gilbert que devem ter bilirrubina total menor que 3,0 mg/dl.
• Pelo menos 14 dias devem ter decorrido desde qualquer terapia sistêmica anterior no momento em que o paciente inicia o regime de condicionamento com ciclofosfamida e fludarabina, e as toxicidades dos pacientes devem ter recuperado para um grau 1 ou menos (exceto para toxicidades como alopecia ou vitiligo).
• Como este protocolo requer a coleta de células sanguíneas autólogas por leucaférese para preparar células T anti-BCMA-CAR, a terapia anti-mieloma sistêmica, incluindo terapia com corticosteroide sistêmico superior a 5 mg/dia de prednisona ou dose equivalente de outro corticosteroide, não é permitida dentro de 2 semanas antes da leucaférese necessária.
• Fração de ejeção cardíaca normal (maior ou igual a 50% por ecocardiografia) e nenhuma evidência de derrame pericárdico hemodinamicamente significativo determinado por ecocardiograma dentro de 6 semanas após o início do protocolo de tratamento.
• Os pacientes não devem tomar corticosteróides, incluindo prednisona, dexametasona ou qualquer outro corticosteróide para qualquer finalidade, em doses superiores a 5 mg/dia de prednisona ou dose equivalente de outro corticosteróide 2 semanas antes da aférese e dentro de 2 semanas antes da infusão de células CAR T, e em a qualquer momento após a infusão de células CAR T.

2.1.2 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO:

• Pacientes em uso de anticoagulantes, exceto aspirina, não são elegíveis.
• Pacientes que necessitam de terapia urgente devido a efeitos de massa tumoral ou compressão da medula espinhal.
• Pacientes com anemia hemolítica ativa.
• Pacientes com segunda malignidade além de mieloma múltiplo não são elegíveis se a segunda malignidade tiver exigido tratamento nos últimos 3 anos ou não estiver em remissão completa. Existem duas exceções a este critério: carcinoma basocelular não metastático tratado com sucesso ou carcinoma espinocelular da pele.
• Mulheres com potencial para engravidar que estejam grávidas ou amamentando devido aos efeitos potencialmente perigosos da quimioterapia preparatória sobre o feto ou bebê.
• Infecções sistêmicas ativas (definidas como infecções que causam febre ou requerem tratamento antimicrobiano), distúrbios de coagulação ativos ou outras doenças médicas importantes não controladas do sistema cardiovascular, respiratório, endócrino, renal, gastrointestinal, geniturinário ou imunológico, história de infarto do miocárdio, arritmias cardíacas ativas, doença pulmonar obstrutiva ou restritiva ativa.
• Qualquer forma de imunodeficiência primária (como a Doença de Imunodeficiência Combinada Severa).
• A terapia com corticosteroides sistêmicos superior a 5 mg/dia de prednisona ou dose equivalente de outro corticosteroide não é permitida dentro de 2 semanas antes da leucaférese necessária ou do início do regime de quimioterapia condicionante.
• História de reação de hipersensibilidade imediata grave a qualquer um dos agentes utilizados neste estudo.
• História do transplante alogênico de células-tronco
• Pacientes com metástases do sistema nervoso central (SNC) ou envolvimento sintomático do SNC (incluindo neuropatias cranianas ou lesões em massa e compressão da medula espinhal).
• Pacientes com doenças cutâneas autoimunes ativas, como psoríase ou outras doenças autoimunes ativas, como artrite reumatoide.