Studio delle cellule T mirate all'antigene di maturazione delle cellule B per il mieloma multiplo trattato in precedenza

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

2.1.1.1 Criteri per il mieloma multiplo

• L'espressione chiara dell'antigene di maturazione delle cellule B (BCMA) deve essere rilevata su più del 50% delle plasmacellule maligne del midollo osseo o di un plasmocitoma mediante citometria a flusso o immunoistochimica. Questi test devono essere eseguiti presso il National Institutes of Health. Non è necessario che il campione utilizzato per la determinazione del BCMA provenga da un campione ottenuto dopo il trattamento più recente del paziente. L'espressione di BCMA dovrà essere documentata sulla maggior parte delle plasmacellule maligne qualche tempo dopo l'infusione originale di cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR) anti-BCMA in tutti i pazienti sottoposti a una seconda infusione di cellule T CAR anti-BCMA. Se sono disponibili campioni non colorati inclusi in paraffina di midollo osseo coinvolto in mieloma multiplo (MM) o plasmocitoma, questi possono essere spediti al National Institutes of Health (NIH) per la colorazione BCMA, altrimenti sarà necessario eseguire nuove biopsie per la determinazione di BCMA espressione.
• Le plasmacellule del midollo osseo devono costituire il 30% o meno delle cellule totali del midollo osseo sulla base di una biopsia del midollo osseo eseguita entro 30 giorni dall'inizio del trattamento del protocollo.
• I pazienti devono aver ricevuto almeno 3 diversi regimi di trattamento precedenti per il mieloma multiplo

• I pazienti devono avere MM misurabile come definito da almeno uno dei criteri seguenti.

  UN. Una o più di queste anomalie definisce la malattia misurabile:

  • Proteina M sierica maggiore o uguale a 1 g/dl (10 g/l).
  • Proteina M urinaria maggiore o uguale a 200 mg/24 h.
  • Saggio delle catene leggere libere (FLC) sieriche: livello di FLC coinvolto maggiore o uguale a 10 mg/dl (100 mg/l) a condizione che il rapporto FLC sierico sia anormale.
  • Un plasmocitoma confermato dalla biopsia

• I pazienti devono avere un mieloma multiplo che soddisfi i criteri per una delle seguenti categorie di malattia: (1) malattia progressiva o (2) recidiva dalla remissione completa (CR) come descritto nei Criteri internazionali uniformi di risposta per il mieloma multiplo e come elencato di seguito.

  1. Malattia progressiva (che richiede 1 o più dei seguenti)(A):

     Aumento maggiore o uguale al 25% dal valore di risposta più basso (nadir) in uno o più di questi parametri:

     1. Componente M sierico (l'aumento assoluto deve essere maggiore o uguale a 0,5 g/dL) (B) e/o
     2. Componente M delle urine e/o (l'aumento assoluto deve essere maggiore o uguale a 200 mg/24 h)
     3. Solo in pazienti senza livelli misurabili di proteina M sierica e urinaria; la differenza tra livelli di FLC coinvolti e non coinvolti. L'aumento assoluto deve essere > 10 mg/dL.
     4. Percentuale di plasmacellule del midollo osseo; la percentuale assoluta deve essere maggiore o uguale al 10%
• Sviluppo definito di nuove lesioni ossee o plasmocitomi dei tessuti molli o aumento definito delle dimensioni delle lesioni ossee esistenti o plasmocitomi dei tessuti molli (definito come aumento del 50% o superiore della somma dei prodotti dei diametri incrociati delle lesioni target)

• Sviluppo di ipercalcemia (calcio sierico corretto > 11,5 mg/dL o 2,65 mmol/L) che può essere attribuito esclusivamente al disturbo proliferativo delle plasmacellule

  2. Recidiva dalla remissione completa (A)

• Definito come uno o più dei seguenti; deve essere attribuibile al mieloma:

  1. Ricomparsa della proteina M sierica o urinaria mediante immunofissazione o elettroforesi
  2. Sviluppo di plasmacellule maggiori o uguali al 5% nel midollo osseo
  3. Aspetto di qualsiasi altro segno di progressione (ad esempio, nuovo plasmocitoma, lesione ossea litica o ipercalcemia)

(A) Tutte le categorie di recidiva e progressione richiedono due valutazioni consecutive effettuate in qualsiasi momento prima della classificazione come recidiva o progressione della malattia e/o l'istituzione di qualsiasi nuova terapia.

(B) Per la malattia progressiva, gli aumenti sierici del componente M maggiori o uguali a 1 gm/dL sono sufficienti per definire la progressione se il componente M iniziale è maggiore o uguale a 5 g/dL.

2.1.1.2 Altri criteri di inclusione:

• Età maggiore o uguale a 18 anni e minore o uguale a 73 anni.
• In grado di comprendere e firmare il documento di consenso informato.
• Stato delle prestazioni cliniche dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• I pazienti di entrambi i sessi devono essere disposti a praticare il controllo delle nascite dal momento dell'arruolamento in questo studio e per quattro mesi dopo aver ricevuto il regime di preparazione.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo a causa degli effetti potenzialmente pericolosi della chemioterapia preparativa sul feto.
• Sieronegativo per l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV). (Il trattamento sperimentale valutato in questo protocollo dipende da un sistema immunitario intatto. I pazienti sieropositivi all'HIV possono avere una ridotta competenza immunitaria e quindi sono meno sensibili al trattamento sperimentale e più suscettibili alle sue tossicità.)
• Sieronegativo per l'antigene dell'epatite B, i test positivi per l'epatite B possono essere ulteriormente valutati mediante test di conferma e, se i test di conferma sono negativi, il paziente può essere arruolato.
• Sieronegativo per l'anticorpo dell'epatite C a meno che non sia negativo per l'antigene. Se il test degli anticorpi dell'epatite C è positivo, i pazienti devono essere testati per la presenza dell'antigene mediante reazione a catena della polimerasi di trascrizione inversa (RT-PCR) ed essere negativi all'acido ribonucleico (RNA) del virus dell'epatite C (HCV).
• Conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1000/mm^3 senza il supporto di filgrastim o altri fattori di crescita.
• Conta piastrinica maggiore o uguale a 45.000/mm^3 senza supporto trasfusionale
• Emoglobina superiore a 8,0 g/dl.
• Meno del 5% di plasmacellule nei leucociti del sangue periferico
• Alanina transaminasi sierica (ALT) e aspartato transaminasi (AST) inferiore o uguale a 2,5 volte il limite superiore del normale istituzionale.
• Creatinina sierica inferiore o uguale a 1,3 mg/dL.
• Bilirubina totale inferiore o uguale a 2,0 mg/dl, tranne nei pazienti con sindrome di Gilbert che devono avere una bilirubina totale inferiore a 3,0 mg/dl.
• Devono essere trascorsi almeno 14 giorni da qualsiasi precedente terapia sistemica nel momento in cui il paziente inizia il regime di condizionamento con ciclofosfamide e fludarabina e le tossicità dei pazienti devono essere tornate a un grado 1 o inferiore (ad eccezione di tossicità come alopecia o vitiligine).
• Poiché questo protocollo richiede la raccolta di cellule ematiche autologhe mediante leucaferesi al fine di preparare cellule T anti-BCMA-CAR, la terapia sistemica anti-mieloma inclusa la terapia con corticosteroidi sistemici superiore a 5 mg/die di prednisone o dose equivalente di un altro corticosteroide non è consentito entro 2 settimane prima della leucaferesi richiesta.
• - Frazione di eiezione cardiaca normale (superiore o uguale al 50% all'ecocardiografia) e nessuna evidenza di versamento pericardico emodinamicamente significativo come determinato da un ecocardiogramma entro 6 settimane dall'inizio del protocollo di trattamento.
• I pazienti non devono assumere corticosteroidi incluso prednisone, desametasone o qualsiasi altro corticosteroide per qualsiasi scopo a dosi superiori a 5 mg/die di prednisone o dose equivalente di un altro corticosteroide 2 settimane prima dell'aferesi ed entro 2 settimane prima dell'infusione di cellule CAR-T, e a in qualsiasi momento dopo l'infusione di cellule CAR T.

2.1.2 CRITERI DI ESCLUSIONE:

• I pazienti che assumono anticoagulanti ad eccezione dell'aspirina non sono idonei.
• Pazienti che richiedono una terapia urgente a causa degli effetti della massa tumorale o della compressione del midollo spinale.
• Pazienti con anemia emolitica attiva.
• I pazienti con seconde neoplasie oltre al mieloma multiplo non sono ammissibili se la seconda neoplasia ha richiesto un trattamento negli ultimi 3 anni o non è in completa remissione. Ci sono due eccezioni a questo criterio: carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose non metastatico trattato con successo.
• Donne in età fertile che sono incinte o che allattano a causa degli effetti potenzialmente pericolosi della chemioterapia preparativa sul feto o sul bambino.
• Infezioni sistemiche attive (definite come infezioni che causano febbre o che richiedono un trattamento antimicrobico), disturbi della coagulazione attivi o altre gravi malattie mediche non controllate del sistema cardiovascolare, respiratorio, endocrino, renale, gastrointestinale, genito-urinario o immunitario, anamnesi di infarto del miocardio, aritmie cardiache attive, broncopneumopatia attiva ostruttiva o restrittiva.
• Qualsiasi forma di immunodeficienza primaria (come la malattia da immunodeficienza combinata grave).
• La terapia steroidea con corticosteroidi sistemici superiore a 5 mg/die di prednisone o dose equivalente di un altro corticosteroide non è consentita nelle 2 settimane precedenti la leucaferesi richiesta o l'inizio del regime chemioterapico di condizionamento.
• Storia di grave reazione di ipersensibilità immediata a uno qualsiasi degli agenti utilizzati in questo studio.
• Storia del trapianto di cellule staminali allogeniche
• Pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o coinvolgimento sintomatico del SNC (incluse neuropatie craniche o lesioni di massa e compressione del midollo spinale).
• Pazienti con malattie della pelle autoimmuni attive come la psoriasi o altre malattie autoimmuni attive come l'artrite reumatoide.