Изучение Т-клеток, нацеленных на антиген созревания В-клеток, для ранее леченной множественной миеломы

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

2.1.1.1 Критерии множественной миеломы

• Чистая экспрессия антигена созревания В-клеток (BCMA) должна быть обнаружена более чем в 50% злокачественных плазматических клеток из костного мозга или плазмоцитомы с помощью проточной цитометрии или иммуногистохимии. Эти анализы должны проводиться в Национальном институте здравоохранения. Не требуется, чтобы образец, используемый для определения BCMA, был взят из образца, полученного после последнего лечения пациента. Экспрессия BCMA должна быть задокументирована на большинстве злокачественных плазматических клеток через некоторое время после первоначальной инфузии Т-клеток против химерного антигенного рецептора (CAR) против BCMA у всех пациентов, подвергающихся повторной инфузии Т-клеток против BCMA CAR. Если доступны неокрашенные образцы костного мозга, залитые парафином, пораженные множественной миеломой (ММ) или плазмоцитомой, их можно отправить в Национальный институт здравоохранения (NIH) для окрашивания BCMA, в противном случае потребуется выполнить новые биопсии для определения BCMA. выражение.
• Плазматические клетки костного мозга должны составлять 30% или менее от общего количества клеток костного мозга на основании биопсии костного мозга, выполненной в течение 30 дней после начала лечения по протоколу.
• Пациенты должны пройти не менее 3 различных схем предшествующего лечения множественной миеломы.

• У пациентов должна быть измеримая ММ, как определено по крайней мере одним из критериев ниже.

  а. Одна или несколько из этих аномалий определяют измеримое заболевание:

  • Сывороточный М-белок больше или равен 1 г/дл (10 г/л).
  • М-белок в моче больше или равен 200 мг/24 ч.
  • Анализ свободных легких цепей (СЛЦ) в сыворотке: вовлеченный уровень СЛЦ больше или равен 10 мг/дл (100 мг/л) при условии, что соотношение СЛЦ в сыворотке ненормально.
  • Подтвержденная биопсией плазмоцитома

• У пациентов должна быть множественная миелома, соответствующая критериям одной из следующих категорий заболеваний: (1) прогрессирующее заболевание или (2) рецидив полной ремиссии (CR), как описано в Международных унифицированных критериях ответа для множественной миеломы и как указано ниже.

  1. Прогрессирующее заболевание (которое требует 1 или более из следующего)(A):

     Увеличение на 25 % или более от наименьшего значения отклика (надира) по одному или нескольким из следующих параметров:

     1. М-компонент сыворотки (абсолютное увеличение должно быть больше или равно 0,5 г/дл) (В) и/или
     2. М-компонент мочи и/или (абсолютное увеличение должно быть больше или равно 200 мг/24 ч)
     3. Только у пациентов без измеримых уровней М-белка в сыворотке и моче; разница между вовлеченными и невовлеченными уровнями СЛЦ. Абсолютное увеличение должно быть > 10 мг/дл.
     4. Процент плазматических клеток костного мозга; абсолютный процент должен быть больше или равен 10%
• Определенное развитие новых поражений костей или плазмоцитом мягких тканей или определенное увеличение размера существующих поражений костей или плазмоцитом мягких тканей (определяемое как 50% или более увеличение суммы произведений поперечных диаметров поражений-мишеней)

• Развитие гиперкальциемии (скорректированный уровень кальция в сыворотке > 11,5 мг/дл или 2,65 ммоль/л), которая может быть связана исключительно с пролиферативным нарушением плазматических клеток.

  2. Рецидив полной ремиссии (А)

• Определяется как одно или несколько из следующего; должно быть связано с миеломой:

  1. Повторное появление М-белка в сыворотке или моче при иммунофиксации или электрофорезе
  2. Развитие более или равного 5% плазматических клеток в костном мозге
  3. Появление любых других признаков прогрессирования (например, новая плазмоцитома, литическое поражение кости или гиперкальциемия)

(A) Все категории рецидива и прогрессирования требуют проведения двух последовательных оценок в любое время перед классификацией как рецидив или прогрессирование заболевания и/или введением любой новой терапии.

(B) При прогрессирующем заболевании увеличение М-компонента в сыворотке больше или равное 1 г/дл достаточно для определения прогрессирования, если начальный М-компонент больше или равен 5 г/дл.

2.1.1.2 Другие критерии включения:

• Возраст старше или равен 18 годам и меньше или равен возрасту 73 лет.
• Способен понять и подписать документ об информированном согласии.
• Клинический статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2
• Пациенты обоих полов должны быть готовы практиковать противозачаточные средства с момента включения в это исследование и в течение четырех месяцев после получения подготовительного режима.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность из-за потенциально опасного воздействия препаративной химиотерапии на плод.
• Серонегативное антитело к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ). (Экспериментальное лечение, оцениваемое в этом протоколе, зависит от интактной иммунной системы. ВИЧ-серопозитивные пациенты могут иметь сниженную иммунную компетентность и, следовательно, менее чувствительны к экспериментальному лечению и более восприимчивы к его токсичности.)
• Серонегативные тесты на антиген гепатита В, положительные тесты на гепатит В могут быть дополнительно оценены с помощью подтверждающих тестов, и если подтверждающие тесты отрицательны, пациент может быть включен в исследование.
• Серонегативен на антитела к гепатиту С, за исключением антиген-отрицательных. Если тест на антитела к гепатиту С положительный, то пациенты должны пройти тестирование на наличие антигена с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) и быть отрицательными по рибонуклеиновой кислоте (РНК) вируса гепатита С (ВГС).
• Абсолютное количество нейтрофилов больше или равно 1000/мм^3 без поддержки филграстимом или другими факторами роста.
• Количество тромбоцитов больше или равно 45 000/мм^3 без трансфузионной поддержки
• Гемоглобин выше 8,0 г/дл.
• Менее 5% плазматических клеток в лейкоцитах периферической крови
• Уровень аланинтрансаминазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке меньше или равен 2,5-кратному превышению верхней границы установленной нормы.
• Креатинин сыворотки меньше или равен 1,3 мг/дл.
• Общий билирубин меньше или равен 2,0 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть меньше 3,0 мг/дл.
• К моменту начала лечения циклофосфамидом и флударабином должно пройти не менее 14 дней с момента любой предшествующей системной терапии, а токсичность пациента должна снизиться до степени 1 или ниже (за исключением токсичности, такой как алопеция или витилиго).
• Поскольку этот протокол требует сбора аутологичных клеток крови с помощью лейкафереза ​​для получения анти-BCMA-CAR Т-клеток, системная антимиеломная терапия, включая системную кортикостероидную стероидную терапию преднизолоном в дозе более 5 мг/день или эквивалентной дозой другого кортикостероида, не рекомендуется. допускается в течение 2 нед до проведения необходимого лейкафереза.
• Нормальная фракция сердечного выброса (больше или равна 50% по данным эхокардиографии) и отсутствие признаков гемодинамически значимого перикардиального выпота по данным эхокардиограммы в течение 6 недель после начала лечения.
• Пациенты не должны принимать кортикостероиды, включая преднизолон, дексаметазон или любой другой кортикостероид, для любых целей в дозах выше 5 мг/сут преднизолона или эквивалентной дозы другого кортикостероида за 2 недели до афереза ​​и в течение 2 недель до инфузии CAR Т-клеток, а также в в любое время после инфузии CAR Т-клеток.

2.1.2 КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Пациенты, принимающие какие-либо антикоагулянты, кроме аспирина, не имеют права.
• Пациенты, которым требуется неотложная терапия из-за массовых эффектов опухоли или компрессии спинного мозга.
• Пациенты с активной гемолитической анемией.
• Пациенты со вторым злокачественным новообразованием в дополнение к множественной миеломе не имеют права на участие, если второе злокачественное новообразование требовало лечения в течение последних 3 лет или не находится в полной ремиссии. Есть два исключения из этого критерия: успешно вылеченная неметастатическая базально-клеточная или плоскоклеточная карцинома кожи.
• Женщины детородного возраста, беременные или кормящие грудью из-за потенциально опасного воздействия препаративной химиотерапии на плод или младенца.
• Активные системные инфекции (определяемые как инфекции, вызывающие лихорадку или требующие антимикробного лечения), активные нарушения свертывания крови или другие тяжелые неконтролируемые заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной, эндокринной, почечной, желудочно-кишечной, мочеполовой или иммунной систем, инфаркт миокарда в анамнезе, активные сердечные аритмии, активное обструктивное или рестриктивное заболевание легких.
• Любая форма первичного иммунодефицита (например, тяжелый комбинированный иммунодефицит).
• Системная кортикостероидная терапия преднизолоном в дозе более 5 мг/день или эквивалентной дозой другого кортикостероида не допускается в течение 2 недель до необходимого лейкафереза ​​или начала режима кондиционирующей химиотерапии.
• История тяжелой реакции гиперчувствительности немедленного типа на любой из агентов, использованных в этом исследовании.
• История аллогенной трансплантации стволовых клеток
• Пациенты с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) или симптоматическими поражениями ЦНС (включая краниальные невропатии или массовые поражения и компрессию спинного мозга).
• Пациенты с активными аутоиммунными заболеваниями кожи, такими как псориаз, или другими активными аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит.