T 细胞靶向 B 细胞成熟抗原治疗多发性骨髓瘤的研究

• 纳入标准：

2.1.1.1 多发性骨髓瘤标准

• 必须通过流式细胞术或免疫组织化学检测超过 50% 来自骨髓或浆细胞瘤的恶性浆细胞的明确 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 表达。 这些化验必须在美国国立卫生研究院进行。 不要求用于 BCMA 测定的标本来自患者最近治疗后获得的样本。 在所有接受第二次抗 BCMA CAR T 细胞输注的患者中，在最初的抗 BCMA 嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞输注后的某个时间，需要在大多数恶性浆细胞上记录 BCMA 表达。 如果可获得涉及多发性骨髓瘤 (MM) 或浆细胞瘤的石蜡包埋未染色骨髓样本，则可将这些样本运送至美国国立卫生研究院 (NIH) 进行 BCMA 染色，否则需要进行新的活检以确定 BCMA表达。
• 根据方案治疗开始后 30 天内进行的骨髓活检，骨髓浆细胞必须占总骨髓细胞的 30% 或更少。
• 患者必须接受过至少 3 种不同的多发性骨髓瘤既往治疗方案

• 患者必须具有可测量的 MM，该 MM 至少由以下标准之一定义。

  A。 这些异常中的一种或多种定义为可测量的疾病：

  • 血清 M 蛋白大于或等于 1 g/dl (10 g/l)。
  • 尿液 M 蛋白大于或等于 200 mg/24 h。
  • 血清游离轻链 (FLC) 测定：涉及的 FLC 水平大于或等于 10 mg/dl (100 mg/l)，前提是血清 FLC 比率异常。
  • 经活检证实的浆细胞瘤

• 患者的多发性骨髓瘤必须符合以下疾病类别之一的标准：(1) 进行性疾病或 (2) 完全缓解 (CR) 后复发，如多发性骨髓瘤国际统一反应标准所述并如下所列。

  1. 进行性疾病（需要以下一项或多项）(A)：

     这些参数中的任何一个或多个参数的最低响应值（最低点）增加大于或等于 25%：

     1. 血清 M 成分（绝对增加必须大于或等于 0.5 g/dL）(B) 和/或
     2. 尿液 M 成分和/或（绝对增加必须大于或等于 200 mg/24 h）
     3. 仅在没有可测量的血清和尿液 M 蛋白水平的患者中；涉及和未涉及的 FLC 水平之间的差异。 绝对增加必须 > 10 mg/dL。
     4. 骨髓浆细胞百分比；绝对百分比必须大于或等于 10%
• 新骨病变或软组织浆细胞瘤的确定发展或现有骨病变或软组织浆细胞瘤大小的明确增加（定义为靶病变横截面直径乘积总和增加 50% 或更多）

• 发生可完全归因于浆细胞增殖性疾病的高钙血症（校正血清钙 > 11.5 mg/dL 或 2.65 mmol/L）

  2. 完全缓解后复发（A）

• 定义为以下一项或多项；必须归因于骨髓瘤：

  1. 通过免疫固定或电泳再次出现血清或尿液 M 蛋白
  2. 骨髓中出现大于或等于 5% 的浆细胞
  3. 出现任何其他进展迹象（即新的浆细胞瘤、溶骨性病变或高钙血症）

(A) 所有复发和进展类别都需要在分类为复发或疾病进展和/或任何新治疗机构之前的任何时间进行两次连续评估。

(B) 对于进行性疾病，如果起始 M 成分大于或等于 5 g/dL，则血清 M 成分增加大于或等于 1 gm/dL 足以定义进展。

2.1.1.2 其他纳入标准：

• 大于或等于 18 岁且小于或等于 73 岁。
• 能够理解并签署知情同意书。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 的临床表现状态 0-2
• 两种性别的患者都必须愿意从参加本研究之时起和接受准备性方案后的四个月内实施节育。
• 由于准备性化疗对胎儿的潜在危险影响，有生育潜力的妇女必须进行阴性妊娠试验。
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 抗体血清阴性。 （本协议中正在评估的实验性治疗取决于完整的免疫系统。 HIV 血清反应阳性的患者可能免疫力下降，因此对实验性治疗的反应较弱，更容易受到其毒性的影响。）
• 乙型肝炎抗原血清反应阴性，乙型肝炎试验阳性可通过确证试验进一步评估，如果确证试验阴性，则可入组患者。
• 除非抗原阴性，否则丙型肝炎抗体血清阴性。 如果丙型肝炎抗体检测呈阳性，则必须通过逆转录聚合酶链反应 (RT-PCR) 检测患者是否存在抗原，并且丙型肝炎病毒 (HCV) 核糖核酸 (RNA) 呈阴性。
• 在非格司亭或其他生长因子的支持下，中性粒细胞绝对计数大于或等于 1000/mm^3。
• 在没有输血支持的情况下血小板计数大于或等于 45,000/mm^3
• 血红蛋白大于 8.0 g/dl。
• 外周血白细胞中浆细胞少于5%
• 血清丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）小于或等于机构正常值上限的 2.5 倍。
• 血清肌酐小于或等于 1.3 mg/dL。
• 总胆红素小于或等于 2.0 mg/dl，但吉尔伯特综合征患者的总胆红素必须小于 3.0 mg/dl。
• 自患者开始环磷酰胺和氟达拉滨预处理方案时的任何先前全身治疗必须至少过去 14 天，并且患者毒性必须恢复到 1 级或更低（脱发或白斑等毒性除外）。
• 因为该方案需要通过白细胞分离术收集自体血细胞以制备抗 BCMA-CAR T 细胞，所以系统性抗骨髓瘤治疗包括大于 5 mg/天的泼尼松或等效剂量的另一种皮质类固醇的全身性皮质类固醇类固醇治疗不是在所需的白细胞分离术前 2 周内允许。
• 正常心脏射血分数（超声心动图大于或等于 50%），并且在治疗方案开始后 6 周内超声心动图确定没有血流动力学显着心包积液的证据。
• 患者不应服用皮质类固醇，包括泼尼松、地塞米松或任何其他皮质类固醇，剂量高于 5 毫克/天的泼尼松或等效剂量的另一种皮质类固醇，在采血前 2 周内和 CAR T 细胞输注前 2 周内，并且在CAR T 细胞输注后的任何时间。

2.1.2 排除标准：

• 使用除阿司匹林以外的任何抗凝血剂的患者均不符合条件。
• 由于肿瘤占位效应或脊髓压迫而需要紧急治疗的患者。
• 患有活动性溶血性贫血的患者。
• 如果第二种恶性肿瘤在过去 3 年内需要治疗或未完全缓解，则除多发性骨髓瘤外还患有第二种恶性肿瘤的患者不符合条件。 该标准有两个例外：成功治疗的非转移性基底细胞或鳞状细胞皮肤癌。
• 由于制备性化学疗法对胎儿或婴儿的潜在危险影响而怀孕或哺乳的育龄妇女。
• 活动性全身感染（定义为引起发烧或需要抗菌治疗的感染）、活动性凝血功能障碍或心血管、呼吸系统、内分泌、肾脏、胃肠道、泌尿生殖系统或免疫系统的其他重大无法控制的内科疾病，心肌梗塞病史，活动性心律失常，活动性阻塞性或限制性肺病。
• 任何形式的原发性免疫缺陷（如严重联合免疫缺陷病）。
• 在所需的白细胞去除术或预处理化疗方案开始前 2 周内，不允许使用大于 5 mg/天泼尼松或等效剂量的另一种皮质类固醇的全身皮质类固醇类固醇治疗。
• 对本研究中使用的任何药物有严重的速发型超敏反应史。
• 同种异体干细胞移植的历史
• 有中枢神经系统 (CNS) 转移或有症状的 CNS 受累（包括颅神经病变或肿块病变和脊髓压迫）的患者。
• 患有活动性自身免疫性皮肤病（如牛皮癣）或其他活动性自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎）的患者。