Studie T lymfocytů cílených na antigen zrání B lymfocytů pro dříve léčený mnohočetný myelom

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

2.1.1.1 Kritéria mnohočetného myelomu

• Exprese jasného B-buněčného maturačního antigenu (BCMA) musí být detekována na více než 50 % maligních plazmatických buněk z kostní dřeně nebo plazmocytomu průtokovou cytometrií nebo imunohistochemií. Tyto testy musí být provedeny v National Institutes of Health. Není vyžadováno, aby vzorek použitý pro stanovení BCMA pocházel ze vzorku, který byl získán po posledním ošetření pacienta. Exprese BCMA bude muset být dokumentována na většině maligních plazmatických buněk v určité době po původní infuzi T-buněk anti-BCMA chimérického antigenního receptoru (CAR) u všech pacientů podstupujících druhou infuzi T-buněk anti-BCMA CAR. Pokud jsou k dispozici nebarvené vzorky kostní dřeně zalité v parafínu s mnohočetným myelomem (MM) nebo plazmocytomem, mohou být odeslány do National Institutes of Health (NIH) pro barvení BCMA, jinak bude nutné provést nové biopsie pro stanovení BCMA. výraz.
• Na základě biopsie kostní dřeně provedené do 30 dnů od zahájení protokolární léčby musí plazmatické buňky kostní dřeně tvořit 30 % nebo méně z celkového počtu buněk kostní dřeně.
• Pacienti musí v minulosti podstoupit alespoň 3 různé léčebné režimy mnohočetného myelomu

• Pacienti musí mít měřitelný MM, jak je definováno alespoň jedním z níže uvedených kritérií.

  A. Jedna nebo více z těchto abnormalit definuje měřitelné onemocnění:

  • Sérový M-protein vyšší nebo rovný 1 g/dl (10 g/l).
  • M-protein v moči vyšší nebo rovný 200 mg/24 h.
  • Test volného lehkého řetězce (FLC) v séru: zahrnoval hladinu FLC vyšší nebo rovnou 10 mg/dl (100 mg/l) za předpokladu, že poměr FLC v séru je abnormální.
  • Biopsií prokázaný plazmocytom

• Pacienti musí mít mnohočetný myelom, který splňuje kritéria pro jednu z následujících kategorií onemocnění: (1) progresivní onemocnění nebo (2) relaps z kompletní remise (CR), jak je popsáno v International Uniform Response Criteria for Multiple Myelom a jak je uvedeno níže.

  1. Progresivní onemocnění (které vyžaduje 1 nebo více z následujících) (A):

     Zvýšení o více než nebo rovné 25 % od nejnižší hodnoty odezvy (nadir) v jednom nebo více z těchto parametrů:

     1. M-složka séra (absolutní nárůst musí být větší nebo roven 0,5 g/dl) (B) a/nebo
     2. M-složka v moči a/nebo (absolutní nárůst musí být větší nebo roven 200 mg/24 h)
     3. Pouze u pacientů bez měřitelných hladin M-proteinu v séru a moči; rozdíl mezi zapojenými a nezúčastněnými úrovněmi FLC. Absolutní zvýšení musí být > 10 mg/dl.
     4. procento plazmatických buněk kostní dřeně; absolutní procento musí být větší nebo rovno 10 %
• Jednoznačný vývoj nových kostních lézí nebo plazmocytomů měkkých tkání nebo jednoznačné zvýšení velikosti stávajících kostních lézí nebo plazmocytomů měkkých tkání (definováno jako 50% nebo větší zvýšení součtu produktů napříč průměry cílových lézí)

• Rozvoj hyperkalcémie (upravený sérový vápník > 11,5 mg/dl nebo 2,65 mmol/L), kterou lze přičíst pouze proliferativní poruše plazmatických buněk

  2. Relaps z úplné remise (A)

• Definováno jako jedna nebo více z následujících; musí být způsobeno myelomem:

  1. Znovuobjevení M-proteinu v séru nebo moči imunofixací nebo elektroforézou
  2. Vývoj většího nebo rovného 5 % plazmatických buněk v kostní dřeni
  3. Objevení se jakékoli jiné známky progrese (tj. nový plazmocytom, lytická kostní léze nebo hyperkalcémie)

(A) Všechny kategorie relapsu a progrese vyžadují dvě po sobě jdoucí hodnocení provedená kdykoli před klasifikací jako relaps nebo progrese onemocnění a/nebo zahájením jakékoli nové terapie.

(B) U progresivního onemocnění je zvýšení M-složky v séru větší nebo rovné 1 g/dl dostatečné k definování progrese, pokud je počáteční M-komponenta větší nebo rovna 5 g/dl.

2.1.1.2 Další kritéria zařazení:

• Věk vyšší nebo rovný 18 let a nižší nebo rovný věku 73.
• Schopnost porozumět a podepsat dokument informovaného souhlasu.
• Stav klinické výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Pacientky obou pohlaví musí být ochotny praktikovat antikoncepci od okamžiku zařazení do této studie a po dobu čtyř měsíců po podání přípravného režimu.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test kvůli potenciálně nebezpečným účinkům preparativní chemoterapie na plod.
• Séronegativní na protilátku proti viru lidské imunodeficience (HIV). (Experimentální léčba hodnocená v tomto protokolu závisí na intaktním imunitním systému. Pacienti, kteří jsou HIV séropozitivní, mohou mít sníženou imunitní kompetenci, a proto hůře reagují na experimentální léčbu a jsou náchylnější k jejím toxicitám.)
• Séronegativní na antigen hepatitidy B, pozitivní testy na hepatitidu B mohou být dále hodnoceny konfirmačními testy, a pokud jsou konfirmační testy negativní, může být pacient zařazen.
• Séronegativní na protilátky proti hepatitidě C, pokud není antigen negativní. Pokud je test na protilátky proti hepatitidě C pozitivní, musí být pacienti testováni na přítomnost antigenu pomocí reverzní transkripční polymerázové řetězové reakce (RT-PCR) a musí být negativní na ribonukleovou kyselinu (RNA) viru hepatitidy C (HCV).
• Absolutní počet neutrofilů vyšší nebo rovný 1000/mm^3 bez podpory filgrastimu nebo jiných růstových faktorů.
• Počet krevních destiček vyšší nebo rovný 45 000/mm^3 bez transfuzní podpory
• Hemoglobin vyšší než 8,0 g/dl.
• Méně než 5 % plazmatických buněk v leukocytech periferní krve
• Sérová alanintransamináza (ALT) a aspartáttransamináza (AST) nižší nebo rovna 2,5násobku horní hranice ústavní normy.
• Sérový kreatinin nižší nebo rovný 1,3 mg/dl.
• Celkový bilirubin nižší nebo rovný 2,0 mg/dl, s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin nižší než 3,0 mg/dl.
• Od jakékoli předchozí systémové terapie musí uplynout alespoň 14 dní v době, kdy pacient zahajuje kondicionační režim s cyklofosfamidem a fludarabinem, a toxicita pacientů se musí vrátit na stupeň 1 nebo nižší (s výjimkou toxicit, jako je alopecie nebo vitiligo).
• Protože tento protokol vyžaduje odběr autologních krvinek leukaferézou za účelem přípravy anti-BCMA-CAR T buněk, systémová antimyelomová terapie včetně systémové kortikosteroidní terapie steroidy vyšší než 5 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávky jiného kortikosteroidu není povoleno do 2 týdnů před požadovanou leukaferézou.
• Normální srdeční ejekční frakce (vyšší nebo rovna 50 % podle echokardiografie) a žádný důkaz hemodynamicky významného perikardiálního výpotku, jak bylo stanoveno echokardiogramem do 6 týdnů od zahájení léčebného protokolu.
• Pacienti by neměli užívat kortikosteroidy včetně prednisonu, dexametazonu nebo jakéhokoli jiného kortikosteroidu pro jakýkoli účel v dávkách vyšších než 5 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávce jiného kortikosteroidu 2 týdny před aferézou a během 2 týdnů před infuzí CAR T-buněk a při kdykoli po infuzi CAR T buněk.

2.1.2 KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Pacienti užívající jakákoli antikoagulancia kromě aspirinu nejsou způsobilí.
• Pacienti, kteří vyžadují urgentní léčbu kvůli účinkům nádorové hmoty nebo kompresi míchy.
• Pacienti s aktivní hemolytickou anémií.
• Pacienti s druhými malignitami kromě mnohočetného myelomu nejsou vhodní, pokud druhá malignita vyžadovala léčbu během posledních 3 let nebo není v úplné remisi. Z tohoto kritéria existují dvě výjimky: úspěšně léčený nemetastatický bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže.
• Ženy ve fertilním věku, které jsou těhotné nebo kojí kvůli potenciálně nebezpečným účinkům preparativní chemoterapie na plod nebo kojence.
• Aktivní systémové infekce (definované jako infekce způsobující horečky nebo vyžadující antimikrobiální léčbu), aktivní koagulační poruchy nebo jiná závažná nekontrolovaná zdravotní onemocnění kardiovaskulárního, respiračního, endokrinního, renálního, gastrointestinálního, urogenitálního nebo imunitního systému, anamnéza infarktu myokardu, aktivní srdeční arytmie, aktivní obstrukční nebo restriktivní plicní nemoc.
• Jakákoli forma primární imunodeficience (jako je těžká kombinovaná imunodeficience).
• Systémová léčba kortikosteroidy steroidy vyšší než 5 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávka jiného kortikosteroidu není povolena během 2 týdnů před požadovanou leukaferézou nebo zahájením režimu kondicionační chemoterapie.
• Závažná okamžitá hypersenzitivní reakce na kteroukoli z látek použitých v této studii v anamnéze.
• Historie alogenní transplantace kmenových buněk
• Pacienti s metastázami do centrálního nervového systému (CNS) nebo symptomatickým postižením CNS (včetně kraniálních neuropatií nebo hromadných lézí a komprese míchy).
• Pacienti s aktivním autoimunitním kožním onemocněním, jako je psoriáza nebo jinými aktivními autoimunitními onemocněními, jako je revmatoidní artritida.