Studie av T-celler riktade mot B-cellsmognadsantigen för tidigare behandlat multipelt myelom

• INKLUSIONSKRITERIER:

2.1.1.1 Kriterier för multipelt myelom

• Klart uttryck av B-cellsmognadsantigen (BCMA) måste detekteras på mer än 50 % av maligna plasmaceller från antingen benmärg eller ett plasmacytom genom flödescytometri eller immunhistokemi. Dessa analyser måste utföras vid National Institutes of Health. Det krävs inte att provet som används för BCMA-bestämning kommer från ett prov som erhölls efter patientens senaste behandling. BCMA-uttryck kommer att behöva dokumenteras på majoriteten av maligna plasmaceller någon gång efter den ursprungliga anti-BCMA chimära antigenreceptorn (CAR) T-cellsinfusionen hos alla patienter som genomgår en andra anti-BCMA CAR T-cellsinfusion. Om paraffininbäddade ofärgade prover av benmärg involverade med multipelt myelom (MM) eller ett plasmacytom finns tillgängliga, kan dessa skickas till National Institutes of Health (NIH) för BCMA-färgning, annars kommer nya biopsier att behöva utföras för bestämning av BCMA uttryck.
• Benmärgsplasmaceller måste utgöra 30 % eller mindre av det totala antalet benmärgsceller baserat på en benmärgsbiopsi utförd inom 30 dagar efter påbörjad protokollbehandling.
• Patienterna måste ha fått minst 3 olika tidigare behandlingsregimer för multipelt myelom

• Patienter måste ha mätbar MM enligt definitionen av minst ett av kriterierna nedan.

  a. En eller flera av dessa abnormiteter definierar mätbar sjukdom:

  • Serum M-protein större eller lika med 1 g/dl (10 g/l).
  • Urin M-protein större eller lika med 200 mg/24 timmar.
  • Serumfri lättkedjeanalys (FLC): involverad FLC-nivå högre eller lika med 10 mg/dl (100 mg/l) förutsatt att serum-FLC-förhållandet är onormalt.
  • Ett biopsibeprövat plasmacytom

• Patienter måste ha multipelt myelom som uppfyller kriterierna för en av följande sjukdomskategorier: (1) progressiv sjukdom eller (2) återfall från fullständig remission (CR) enligt beskrivningen i International Uniform Response Criteria for multipelt myelom och enligt listan nedan.

  1. Progressiv sjukdom (som kräver 1 eller fler av följande)(A):

     Ökning med mer än eller lika med 25 % från det lägsta svarsvärdet (nadir) i någon eller flera av dessa parametrar:

     1. Serum M-komponent (den absoluta ökningen måste vara större än eller lika med 0,5 g/dL) (B) och/eller
     2. Urin M-komponent och/eller (den absoluta ökningen måste vara större än eller lika med 200 mg/24 timmar)
     3. Endast hos patienter utan mätbara M-proteinnivåer i serum och urin; skillnaden mellan involverade och oengagerade FLC-nivåer. Den absoluta ökningen måste vara > 10 mg/dL.
     4. Benmärgsplasmacellprocentandel; den absoluta procentandelen måste vara större än eller lika med 10 %
• Definitiv utveckling av nya benskador eller plasmacytom i mjukvävnad eller tydlig ökning av storleken på befintliga benskador eller plasmacytom i mjukvävnad (definierad som 50 % eller mer ökning av summan av produkterna av korsdiametrarna av målskador)

• Utveckling av hyperkalcemi (korrigerat serumkalcium > 11,5 mg/dL eller 2,65 mmol/L) som enbart kan hänföras till plasmacellsproliferativ störning

  2. Återfall från fullständig remission (A)

• Definierat som ett eller flera av följande; måste hänföras till myelom:

  1. Återuppträdande av serum eller urin M-protein genom immunfixering eller elektrofores
  2. Utveckling av mer än eller lika med 5 % plasmaceller i benmärgen
  3. Uppkomst av andra tecken på progression (d.v.s. nytt plasmacytom, lytisk benskada eller hyperkalcemi)

(A) Alla återfalls- och progressionskategorier kräver två på varandra följande bedömningar som görs när som helst innan klassificering som återfall eller sjukdomsprogression och/eller påbörjande av ny behandling.

(B) För progressiv sjukdom är ökningar av M-komponent i serum på mer än eller lika med 1 gm/dL tillräckliga för att definiera progression om den inledande M-komponenten är större än eller lika med 5 g/dL.

2.1.1.2 Andra inkluderingskriterier:

• Över eller lika med 18 år och yngre än eller lika med 73 år.
• Kunna förstå och underteckna dokumentet för informerat samtycke.
• Klinisk prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Patienter av båda könen måste vara villiga att utöva preventivmedel från tidpunkten för inskrivningen i denna studie och under fyra månader efter att ha fått den förberedande kuren.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest på grund av de potentiellt farliga effekterna av den preparativa kemoterapin på fostret.
• Seronegativ för antikropp mot humant immunbristvirus (HIV). (Den experimentella behandlingen som utvärderas i detta protokoll beror på ett intakt immunsystem. Patienter som är HIV-seropositiva kan ha nedsatt immunförsvar och är därför mindre lyhörda för den experimentella behandlingen och mer mottagliga för dess toxicitet.)
• Seronegativa för hepatit B-antigen, positiva hepatit B-tester kan utvärderas ytterligare genom bekräftande tester, och om bekräftande tester är negativa kan patienten skrivas in.
• Seronegativ för hepatit C-antikropp om inte antigennegativ. Om hepatit C-antikroppstestet är positivt, måste patienterna testas för närvaron av antigen genom omvänd transkriptionspolymeraskedjereaktion (RT-PCR) och vara hepatit C-virus (HCV) ribonukleinsyra (RNA)-negativ.
• Absolut neutrofilantal större än eller lika med 1000/mm^3 utan stöd av filgrastim eller andra tillväxtfaktorer.
• Trombocytantal större än eller lika med 45 000/mm^3 utan transfusionsstöd
• Hemoglobin större än 8,0 g/dl.
• Mindre än 5% plasmaceller i det perifera blodets leukocyter
• Serumalanintransaminas (ALAT) och aspartattransaminas (AST) mindre eller lika med 2,5 gånger den övre gränsen för institutionell normal.
• Serumkreatinin mindre än eller lika med 1,3 mg/dL.
• Totalt bilirubin mindre än eller lika med 2,0 mg/dl, förutom hos patienter med Gilberts syndrom som måste ha en total bilirubin på mindre än 3,0 mg/dl.
• Minst 14 dagar måste ha förflutit sedan någon tidigare systemisk behandling vid den tidpunkt då patienten påbörjar behandlingsregimen med cyklofosfamid och fludarabin, och patientens toxicitet måste ha återhämtat sig till en grad 1 eller lägre (förutom toxiciteter som alopeci eller vitiligo).
• Eftersom detta protokoll kräver insamling av autologa blodkroppar genom leukaferes för att förbereda anti-BCMA-CAR T-celler, är systemisk antimyelomterapi inklusive systemisk kortikosteroidsteroidbehandling med mer än 5 mg/dag av prednison eller motsvarande dos av en annan kortikosteroid inte tillåts inom 2 veckor före den erforderliga leukaferesen.
• Normal hjärtejektionsfraktion (större än eller lika med 50 % genom ekokardiografi) och inga tecken på hemodynamiskt signifikant perikardiell utgjutning, bestämt med ett ekokardiogram inom 6 veckor efter behandlingsprotokollets början.
• Patienter ska inte ta kortikosteroider inklusive prednison, dexametason eller någon annan kortikosteroid för något syfte i doser högre än 5 mg/dag av prednison eller motsvarande dos av en annan kortikosteroid 2 veckor före aferes och inom 2 veckor före CAR T-cellsinfusion, och kl. som helst efter CAR T-cellsinfusionen.

2.1.2 EXKLUSIONSKRITERIER:

• Patienter som använder antikoagulantia förutom aspirin är inte berättigade.
• Patienter som kräver akut terapi på grund av tumörmassaeffekter eller ryggmärgskompression.
• Patienter som har aktiv hemolytisk anemi.
• Patienter med andra maligniteter utöver multipelt myelom är inte kvalificerade om den andra maligniteten har krävt behandling inom de senaste 3 åren eller inte är i fullständig remission. Det finns två undantag från detta kriterium: framgångsrikt behandlat icke-metastaserande basalcells- eller skivepitelcancer.
• Kvinnor i fertil ålder som är gravida eller ammar på grund av de potentiellt farliga effekterna av den preparativa kemoterapin på fostret eller spädbarnet.
• Aktiva systemiska infektioner (definierade som infektioner som orsakar feber eller kräver antimikrobiell behandling), aktiva koagulationsrubbningar eller andra större okontrollerade medicinska sjukdomar i kardiovaskulära, respiratoriska, endokrina, njur-, gastrointestinala, genitourinära eller immunsystem, historia av hjärtinfarkt, aktiv hjärtsjukdom, aktiv obstruktiv eller restriktiv lungsjukdom.
• Alla former av primär immunbrist (såsom svår kombinerad immunbristsjukdom).
• Systemisk kortikosteroidsteroidbehandling på mer än 5 mg/dag av prednison eller motsvarande dos av en annan kortikosteroid är inte tillåten inom 2 veckor före antingen den erforderliga leukaferesen eller påbörjandet av den konditionerande kemoterapiregimen.
• Anamnes med allvarlig omedelbar överkänslighetsreaktion mot något av de medel som används i denna studie.
• Historik om allogen stamcellstransplantation
• Patienter med metastaser i centrala nervsystemet (CNS) eller symtomatisk CNS-inblandning (inklusive kranialneuropatier eller massskador och ryggmärgskompression).
• Patienter med aktiva autoimmuna hudsjukdomar som psoriasis eller andra aktiva autoimmuna sjukdomar som reumatoid artrit.