Badanie komórek T ukierunkowanych na antygen dojrzewania komórek B w przypadku wcześniej leczonego szpiczaka mnogiego

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:

2.1.1.1 Kryteria szpiczaka mnogiego

• Wyraźna ekspresja antygenu dojrzewania komórek B (BCMA) musi być wykryta na ponad 50% złośliwych komórek plazmatycznych ze szpiku kostnego lub plazmocytomy za pomocą cytometrii przepływowej lub immunohistochemii. Testy te muszą być wykonywane w Narodowych Instytutach Zdrowia. Nie jest wymagane, aby próbka użyta do oznaczenia BCMA pochodziła z próbki pobranej po ostatnim leczeniu pacjenta. Ekspresja BCMA będzie musiała zostać udokumentowana na większości złośliwych komórek plazmatycznych po pewnym czasie po oryginalnej infuzji limfocytów T anty-BCMA chimeryczny receptor antygenowy (CAR) u wszystkich pacjentów poddawanych drugiej infuzji limfocytów T anty-BCMA CAR. Jeśli dostępne są zatopione w parafinie niebarwione próbki szpiku kostnego związane ze szpiczakiem mnogim (MM) lub plazmocytomą, można je wysłać do National Institutes of Health (NIH) w celu barwienia BCMA, w przeciwnym razie konieczne będzie wykonanie nowych biopsji w celu określenia BCMA wyrażenie.
• Komórki plazmatyczne szpiku kostnego muszą stanowić 30% lub mniej całkowitej liczby komórek szpiku kostnego na podstawie biopsji szpiku kostnego wykonanej w ciągu 30 dni od rozpoczęcia leczenia zgodnego z protokołem.
• Pacjenci muszą otrzymać wcześniej co najmniej 3 różne schematy leczenia szpiczaka mnogiego

• Pacjenci muszą mieć mierzalny MM zgodnie z co najmniej jednym z poniższych kryteriów.

  A. Jedna lub więcej z tych nieprawidłowości definiuje mierzalną chorobę:

  • Białko M w surowicy większe lub równe 1 g/dl (10 g/l).
  • Białko M w moczu większe lub równe 200 mg/24 h.
  • Test wolnego łańcucha lekkiego (FLC) w surowicy: zaangażowany poziom FLC większy lub równy 10 mg/dl (100 mg/l) pod warunkiem, że stosunek FLC w surowicy jest nieprawidłowy.
  • Plazmocytoma potwierdzona biopsją

• Pacjenci muszą mieć szpiczaka mnogiego, który spełnia kryteria jednej z następujących kategorii Chorób: (1) choroba postępująca lub (2) nawrót po całkowitej remisji (CR), jak opisano w Międzynarodowych jednolitych kryteriach odpowiedzi na szpiczaka mnogiego i jak wymieniono poniżej.

  1. Choroba postępująca (która wymaga 1 lub więcej z poniższych)(A):

     Wzrost o co najmniej 25% od najniższej wartości odpowiedzi (nadir) w jednym lub kilku z tych parametrów:

     1. Składnik M surowicy (bezwzględny wzrost musi być większy lub równy 0,5 g/dl) (B) i/lub
     2. Składnik M w moczu i/lub (bezwzględny wzrost musi być większy lub równy 200 mg/24 h)
     3. Tylko u pacjentów bez mierzalnego poziomu białka M w surowicy iw moczu; różnica między zaangażowanymi i niezaangażowanymi poziomami KPS. Bezwzględny wzrost musi wynosić > 10 mg/dL.
     4. Procent komórek plazmatycznych szpiku kostnego; bezwzględny procent musi być większy lub równy 10%
• Zdecydowany rozwój nowych zmian kostnych lub plazmocytom tkanek miękkich lub wyraźny wzrost rozmiaru istniejących zmian kostnych lub plazmocytom tkanek miękkich (definiowany jako 50% lub większy wzrost sumy iloczynów średnic docelowych zmian)

• Rozwój hiperkalcemii (skorygowane stężenie wapnia w surowicy > 11,5 mg/dl lub 2,65 mmol/l), które można przypisać wyłącznie zaburzeniu proliferacji komórek plazmatycznych

  2. Nawrót z całkowitej remisji (A)

• Zdefiniowane jako jedno lub więcej z poniższych; należy przypisać szpiczakowi:

  1. Ponowne pojawienie się białka M w surowicy lub moczu przez immunofiksację lub elektroforezę
  2. Rozwój większej lub równej 5% komórek plazmatycznych w szpiku kostnym
  3. Pojawienie się jakichkolwiek innych oznak progresji (np. nowy plazmacytom, lityczna zmiana kości lub hiperkalcemia)

(A) Wszystkie kategorie nawrotów i progresji wymagają dwóch kolejnych ocen wykonanych w dowolnym momencie przed sklasyfikowaniem jako nawrót lub progresja choroby i/lub rozpoczęciem jakiejkolwiek nowej terapii.

(B) W przypadku choroby postępującej wzrost składnika M w surowicy o co najmniej 1 g/dl jest wystarczający do określenia progresji, jeśli początkowy składnik M jest większy lub równy 5 g/dl.

2.1.1.2 Inne kryteria włączenia:

• Wiek co najmniej 18 lat i mniej niż 73 lata.
• Potrafi zrozumieć i podpisać dokument świadomej zgody.
• Stan sprawności klinicznej Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Pacjenci obu płci muszą być chętni do stosowania kontroli urodzeń od momentu włączenia do tego badania i przez cztery miesiące po otrzymaniu schematu preparatywnego.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego ze względu na potencjalnie niebezpieczny wpływ chemioterapii preparatywnej na płód.
• Seronegatywne przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi upośledzenia odporności (HIV). (Eksperymentalne leczenie oceniane w tym protokole zależy od nienaruszonego układu odpornościowego. Pacjenci, którzy są seropozytywni w stosunku do wirusa HIV, mogą mieć obniżoną kompetencję immunologiczną, a zatem są mniej wrażliwi na leczenie eksperymentalne i bardziej podatni na jego toksyczność).
• Seronegatywny w kierunku antygenu wirusa zapalenia wątroby typu B, dodatni wynik testu na zapalenie wątroby typu B można dalej ocenić za pomocą testów potwierdzających, a jeśli testy potwierdzające są ujemne, pacjent może zostać włączony.
• Seronegatywny w kierunku przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C, chyba że antygen ujemny. Jeśli wynik testu na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C jest dodatni, pacjenci muszą zostać poddani badaniu na obecność antygenu metodą reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkrypcją (RT-PCR) i mieć ujemny wynik na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV).
• Bezwzględna liczba neutrofili większa lub równa 1000/mm^3 bez wspomagania filgrastymem lub innymi czynnikami wzrostu.
• Liczba płytek krwi większa lub równa 45 000/mm^3 bez wsparcia transfuzji
• Hemoglobina powyżej 8,0 g/dl.
• Mniej niż 5% komórek plazmatycznych w leukocytach krwi obwodowej
• Aktywność transaminazy alaninowej (ALT) i transaminazy asparaginianowej (AST) w surowicy jest mniejsza lub równa 2,5-krotności górnej granicy normy obowiązującej w danej placówce.
• Stężenie kreatyniny w surowicy mniejsze lub równe 1,3 mg/dl.
• Bilirubina całkowita mniejsza lub równa 2,0 mg/dl, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi być mniejsze niż 3,0 mg/dl.
• W momencie rozpoczęcia leczenia kondycjonującego cyklofosfamidem i fludarabiną musi upłynąć co najmniej 14 dni od jakiejkolwiek wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej, a objawy toksyczności u pacjenta muszą ustąpić do stopnia 1. lub niższego (z wyjątkiem działań toksycznych, takich jak łysienie lub bielactwo).
• Ponieważ ten protokół wymaga pobrania autologicznych krwinek przez leukaferezę w celu przygotowania limfocytów T anty-BCMA-CAR, ogólnoustrojowa terapia przeciw szpiczakowi, w tym ogólnoustrojowa terapia sterydami kortykosteroidowymi w dawce większej niż 5 mg/dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego kortykosteroidu, nie jest zalecana dozwolone w ciągu 2 tygodni przed wymaganą leukaferezą.
• Prawidłowa frakcja wyrzutowa serca (większa lub równa 50% w badaniu echokardiograficznym) i brak cech istotnego hemodynamicznie wysięku osierdziowego, co stwierdzono na podstawie badania echokardiograficznego w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia protokołu leczenia.
• Pacjenci nie powinni przyjmować kortykosteroidów, w tym prednizonu, deksametazonu ani żadnego innego kortykosteroidu w jakimkolwiek celu w dawkach większych niż 5 mg/dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego kortykosteroidu 2 tygodnie przed aferezą i w ciągu 2 tygodni przed infuzją komórek T CAR oraz w dowolnym momencie po infuzji limfocytów T CAR.

2.1.2 KRYTERIA WYKLUCZENIA:

• Pacjenci przyjmujący jakiekolwiek antykoagulanty z wyjątkiem aspiryny nie kwalifikują się.
• Pacjenci wymagający pilnej terapii z powodu masy guza lub ucisku na rdzeń kręgowy.
• Pacjenci z aktywną niedokrwistością hemolityczną.
• Pacjenci z drugim nowotworem oprócz szpiczaka mnogiego nie kwalifikują się, jeśli drugi nowotwór wymagał leczenia w ciągu ostatnich 3 lat lub nie jest w całkowitej remisji. Istnieją dwa wyjątki od tego kryterium: pomyślnie wyleczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry bez przerzutów.
• Kobiety w wieku rozrodczym, które są w ciąży lub karmią piersią, ze względu na potencjalnie niebezpieczny wpływ chemioterapii preparatywnej na płód lub niemowlę.
• Czynne zakażenia ogólnoustrojowe (definiowane jako zakażenia powodujące gorączkę lub wymagające leczenia przeciwdrobnoustrojowego), czynne zaburzenia krzepnięcia lub inne poważne niekontrolowane choroby układu sercowo-naczyniowego, oddechowego, hormonalnego, nerek, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego lub odpornościowego, zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, czynne zaburzenia rytmu serca, czynna obturacyjna lub restrykcyjna choroba płuc.
• Dowolna postać pierwotnego niedoboru odporności (taka jak ciężka złożona choroba niedoboru odporności).
• Ogólnoustrojowa kortykosteroidowa terapia sterydowa w dawce większej niż 5 mg/dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego kortykosteroidu nie jest dozwolona w ciągu 2 tygodni przed wymaganą leukaferezą lub rozpoczęciem schematu chemioterapii kondycjonującej.
• Historia ciężkiej natychmiastowej reakcji nadwrażliwości na którykolwiek ze środków stosowanych w tym badaniu.
• Historia allogenicznych przeszczepów komórek macierzystych
• Pacjenci z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub objawowym zajęciem OUN (w tym neuropatiami czaszkowymi lub zmianami masowymi i uciskiem rdzenia kręgowego).
• Pacjenci z aktywnymi autoimmunologicznymi chorobami skóry, takimi jak łuszczyca lub inne aktywne choroby autoimmunologiczne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów.