Studie av T-celler rettet mot B-cellemodningsantigen for tidligere behandlet myelomatose

• INKLUSJONSKRITERIER:

2.1.1.1 Kriterier for multippelt myelom

• Klart B-celle modningsantigen (BCMA) uttrykk må påvises på mer enn 50 % av ondartede plasmaceller fra enten benmarg eller et plasmacytom ved flowcytometri eller immunhistokjemi. Disse analysene må utføres ved National Institutes of Health. Det kreves ikke at prøven som brukes til BCMA-bestemmelse kommer fra en prøve som ble tatt etter pasientens siste behandling. BCMA-ekspresjon vil måtte dokumenteres på flertallet av ondartede plasmaceller på et tidspunkt etter den opprinnelige anti-BCMA kimære antigenreseptor (CAR) T-celle-infusjonen hos alle pasienter som gjennomgår en andre anti-BCMA CAR T-celle-infusjon. Hvis parafininnstøpte ufargede prøver av benmarg involvert med multippelt myelom (MM) eller et plasmacytom er tilgjengelig, kan disse sendes til National Institutes of Health (NIH) for BCMA-farging, ellers må nye biopsier utføres for å bestemme BCMA uttrykk.
• Benmargsplasmaceller må utgjøre 30 % eller mindre av totale benmargsceller basert på en benmargsbiopsi utført innen 30 dager etter oppstart av protokollbehandling.
• Pasienter må ha mottatt minst 3 forskjellige tidligere behandlingsregimer for myelomatose

• Pasienter må ha målbar MM som definert av minst ett av kriteriene nedenfor.

  en. En eller flere av disse abnormitetene definerer målbar sykdom:

  • Serum M-protein større eller lik 1 g/dl (10 g/l).
  • Urin M-protein større eller lik 200 mg/24 timer.
  • Serumfri lett kjede (FLC)-analyse: involvert FLC-nivå større eller lik 10 mg/dl (100 mg/l) forutsatt at serum-FLC-forholdet er unormalt.
  • Et biopsi-påvist plasmacytom

• Pasienter må ha myelomatose som oppfyller kriteriene for en av følgende sykdomskategorier: (1) progressiv sykdom eller (2) tilbakefall fra fullstendig remisjon (CR) som beskrevet i International Uniform Response Criteria for Multippelt myelom og som listet nedenfor.

  1. Progressiv sykdom (som krever 1 eller flere av følgende)(A):

     Økning på mer enn eller lik 25 % fra den laveste responsverdien (nadir) i en eller flere av disse parameterne:

     1. Serum M-komponent (den absolutte økningen må være større enn eller lik 0,5 g/dL) (B) og/eller
     2. Urin M-komponent og/eller (den absolutte økningen må være større enn eller lik 200 mg/24 timer)
     3. Kun hos pasienter uten målbare M-proteinnivåer i serum og urin; forskjellen mellom involverte og uinvolverte FLC-nivåer. Den absolutte økningen må være > 10 mg/dL.
     4. Benmargsplasmacelleprosent; den absolutte prosentandelen må være større enn eller lik 10 %
• Definitiv utvikling av nye beinlesjoner eller bløtvevsplasmacytomer eller klar økning i størrelsen på eksisterende benlesjoner eller bløtvevsplasmacytomer (definert som 50 % eller mer økning i summen av produktene av kryssdiameteren til mållesjoner)

• Utvikling av hyperkalsemi (korrigert serumkalsium > 11,5 mg/dL eller 2,65 mmol/L) som utelukkende kan tilskrives plasmacelleproliferativ lidelse

  2. Tilbakefall fra fullstendig remisjon (A)

• Definert som ett eller flere av følgende; må tilskrives myelom:

  1. Gjenopptreden av serum eller urin M-protein ved immunfiksering eller elektroforese
  2. Utvikling av mer enn eller lik 5 % plasmaceller i benmargen
  3. Utseende av andre tegn på progresjon (dvs. nytt plasmacytom, lytisk benlesjon eller hyperkalsemi)

(A) Alle kategorier av tilbakefall og progresjon krever to påfølgende vurderinger som gjøres til enhver tid før klassifisering som tilbakefall eller sykdomsprogresjon og/eller institusjon av ny behandling.

(B) For progressiv sykdom er økninger i serum-M-komponenter på mer enn eller lik 1 g/dL tilstrekkelig til å definere progresjon dersom start-M-komponenten er større enn eller lik 5 g/dL.

2.1.1.2 Andre inkluderingskriterier:

• Over eller lik 18 år og under eller lik 73 år.
• Kunne forstå og signere dokumentet for informert samtykke.
• Klinisk ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Pasienter av begge kjønn må være villige til å praktisere prevensjon fra tidspunktet for påmelding til denne studien og i fire måneder etter å ha mottatt det forberedende regimet.
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest på grunn av de potensielt farlige effektene av den forberedende kjemoterapien på fosteret.
• Seronegativ for antistoff mot humant immunsviktvirus (HIV). (Den eksperimentelle behandlingen som blir evaluert i denne protokollen avhenger av et intakt immunsystem. Pasienter som er HIV-seropositive kan ha nedsatt immunkompetanse og er derfor mindre responsive på den eksperimentelle behandlingen og mer mottakelige for toksisitetene.)
• Seronegative for hepatitt B-antigen, positive hepatitt B-tester kan vurderes ytterligere ved bekreftende tester, og hvis bekreftende tester er negative, kan pasienten innskrives.
• Seronegativ for hepatitt C-antistoff med mindre antigen negativ. Hvis hepatitt C-antistofftesten er positiv, må pasienter testes for tilstedeværelse av antigen ved omvendt transkripsjonspolymerasekjedereaksjon (RT-PCR) og være hepatitt C-virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA) negative.
• Absolutt nøytrofiltall større enn eller lik 1000/mm^3 uten støtte fra filgrastim eller andre vekstfaktorer.
• Blodplateantall større enn eller lik 45 000/mm^3 uten transfusjonsstøtte
• Hemoglobin større enn 8,0 g/dl.
• Mindre enn 5 % plasmaceller i perifere blodleukocytter
• Serumalanintransaminase (ALT) og aspartattransaminase (AST) mindre eller lik 2,5 ganger øvre grense for institusjonsnormalen.
• Serumkreatinin mindre enn eller lik 1,3 mg/dL.
• Total bilirubin mindre enn eller lik 2,0 mg/dl, bortsett fra hos pasienter med Gilberts syndrom som må ha en total bilirubin på mindre enn 3,0 mg/dl.
• Minst 14 dager må ha gått siden noen tidligere systemisk behandling på det tidspunktet pasienten starter behandlingsregimet med cyklofosfamid og fludarabin, og pasientens toksisitet må ha kommet seg til en grad 1 eller mindre (bortsett fra toksisiteter som alopecia eller vitiligo).
• Fordi denne protokollen krever innsamling av autologe blodceller ved leukaferese for å klargjøre anti-BCMA-CAR T-celler, er systemisk anti-myelomterapi inkludert systemisk kortikosteroid steroidbehandling på mer enn 5 mg/dag med prednison eller tilsvarende dose av et annet kortikosteroid ikke. tillatt innen 2 uker før den nødvendige leukaferesen.
• Normal hjerteejeksjonsfraksjon (større enn eller lik 50 % ved ekkokardiografi) og ingen tegn på hemodynamisk signifikant perikardiell effusjon, bestemt ved et ekkokardiogram innen 6 uker etter behandlingsprotokollens start.
• Pasienter bør ikke ta kortikosteroider inkludert prednison, deksametason eller andre kortikosteroider til noe formål i doser høyere enn 5 mg/dag av prednison eller tilsvarende dose av et annet kortikosteroid 2 uker før aferese og innen 2 uker før CAR T-celle infusjon, og kl. når som helst etter CAR T-celleinfusjonen.

2.1.2 UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Pasienter på antikoagulantia unntatt aspirin er ikke kvalifisert.
• Pasienter som trenger akutt behandling på grunn av tumormasseeffekter eller ryggmargskompresjon.
• Pasienter som har aktiv hemolytisk anemi.
• Pasienter med andre maligniteter i tillegg til multippelt myelom er ikke kvalifisert hvis den andre maligniteten har krevd behandling i løpet av de siste 3 årene eller ikke er i fullstendig remisjon. Det er to unntak fra dette kriteriet: vellykket behandlet ikke-metastatisk basalcelle- eller plateepitelhudkarsinom.
• Kvinner i fertil alder som er gravide eller ammer på grunn av potensielt farlige effekter av den forberedende kjemoterapien på fosteret eller spedbarnet.
• Aktive systemiske infeksjoner (definert som infeksjoner som forårsaker feber eller krever antimikrobiell behandling), aktive koagulasjonsforstyrrelser eller andre alvorlige ukontrollerte medisinske sykdommer i det kardiovaskulære, respiratoriske, endokrine, nyre-, gastrointestinale, genitourinære eller immunsystemet, historie med hjerteinfarkt, aktiv hjertesykdom, aktiv obstruktiv eller restriktiv lungesykdom.
• Enhver form for primær immunsvikt (som alvorlig kombinert immunsvikt).
• Systemisk kortikosteroidsteroidbehandling på mer enn 5 mg/dag med prednison eller tilsvarende dose av et annet kortikosteroid er ikke tillatt innen 2 uker før enten nødvendig leukaferese eller initiering av kondisjoneringskjemoterapiregimet.
• Anamnese med alvorlig umiddelbar overfølsomhetsreaksjon overfor noen av midlene brukt i denne studien.
• Historie om allogen stamcelletransplantasjon
• Pasienter med metastaser i sentralnervesystemet (CNS) eller symptomatisk CNS-involvering (inkludert kraniale nevropatier eller masselesjoner og ryggmargskompresjon).
• Pasienter med aktive autoimmune hudsykdommer som psoriasis eller andre aktive autoimmune sykdommer som revmatoid artritt.