Studie van T-cellen gericht op B-celrijpingsantigeen voor eerder behandeld multipel myeloom

• INSLUITINGSCRITERIA:

2.1.1.1 Criteria voor multipel myeloom

• Clear B-cell maturation antigen (BCMA)-expressie moet worden gedetecteerd op meer dan 50% van de kwaadaardige plasmacellen van beenmerg of een plasmacytoom door middel van flowcytometrie of immunohistochemie. Deze assays moeten worden uitgevoerd bij de National Institutes of Health. Het is niet vereist dat het monster dat voor de BCMA-bepaling wordt gebruikt, afkomstig is van een monster dat is verkregen na de meest recente behandeling van de patiënt. BCMA-expressie moet worden gedocumenteerd op de meeste kwaadaardige plasmacellen op enig moment na de oorspronkelijke anti-BCMA chimere antigeenreceptor (CAR) T-celinfusie bij alle patiënten die een tweede anti-BCMA CAR T-celinfusie ondergaan. Als in paraffine ingebedde ongekleurde monsters van beenmerg die betrokken zijn bij multipel myeloom (MM) of een plasmacytoom beschikbaar zijn, kunnen deze naar de National Institutes of Health (NIH) worden verzonden voor BCMA-kleuring, anders moeten nieuwe biopsieën worden uitgevoerd voor bepaling van BCMA uitdrukking.
• Beenmergplasmacellen moeten 30% of minder uitmaken van de totale beenmergcellen op basis van een beenmergbiopsie die binnen 30 dagen na aanvang van de protocolbehandeling wordt uitgevoerd.
• Patiënten moeten ten minste 3 verschillende eerdere behandelingsregimes voor multipel myeloom hebben gekregen

• Patiënten moeten meetbare MM hebben zoals gedefinieerd door ten minste een van de onderstaande criteria.

  A. Een of meer van deze afwijkingen definiëren meetbare ziekte:

  • Serum M-proteïne groter dan of gelijk aan 1 g/dl (10 g/l).
  • Urine M-proteïne groter of gelijk aan 200 mg/24 uur.
  • Serumvrije lichte keten (FLC)-assay: betrokken FLC-niveau hoger dan of gelijk aan 10 mg/dl (100 mg/l) op voorwaarde dat de serum-FLC-verhouding abnormaal is.
  • Een door biopsie bewezen plasmacytoom

• Patiënten moeten multipel myeloom hebben dat voldoet aan de criteria voor een van de volgende ziektecategorieën: (1) progressieve ziekte of (2) terugval van volledige remissie (CR) zoals beschreven in de International Uniform Response Criteria for Multiple Myeloma en zoals hieronder vermeld.

  1. Progressieve ziekte (waarvoor 1 of meer van het volgende vereist is)(A):

     Toename van meer dan of gelijk aan 25% vanaf de laagste responswaarde (nadir) in een of meer van deze parameters:

     1. Serum M-component (de absolute toename moet groter zijn dan of gelijk zijn aan 0,5 g/dL) (B) en/of
     2. Urine M-component en/of (de absolute toename moet groter zijn dan of gelijk zijn aan 200 mg/24 h)
     3. Alleen bij patiënten zonder meetbare M-proteïnespiegels in serum en urine; het verschil tussen betrokken en niet-betrokken FLC-niveaus. De absolute verhoging moet > 10 mg/dL zijn.
     4. Percentage beenmergplasmacellen; het absolute percentage moet groter zijn dan of gelijk zijn aan 10%
• Definitieve ontwikkeling van nieuwe botlaesies of plasmacytomen van zacht weefsel of duidelijke toename van de grootte van bestaande botlaesies of plasmacytomen van zacht weefsel (gedefinieerd als 50% of meer toename van de som van de producten van de kruisdiameters van doellaesies)

• Ontwikkeling van hypercalciëmie (gecorrigeerd serumcalcium > 11,5 mg/dl of 2,65 mmol/l) die uitsluitend kan worden toegeschreven aan de plasmacelproliferatiestoornis

  2. Terugval van volledige remissie (A)

• Gedefinieerd als een of meer van de volgende; moet te wijten zijn aan myeloom:

  1. Terugkeer van M-proteïne in serum of urine door immunofixatie of elektroforese
  2. Ontwikkeling van meer dan of gelijk aan 5% plasmacellen in het beenmerg
  3. Verschijning van enig ander teken van progressie (d.w.z. nieuw plasmacytoom, lytische botlaesie of hypercalciëmie)

(A) Voor alle categorieën terugval en progressie zijn twee opeenvolgende beoordelingen vereist, die op elk moment kunnen worden uitgevoerd voordat classificatie als terugval of ziekteprogressie en/of de instelling van een nieuwe therapie plaatsvindt.

(B) Voor progressieve ziekte zijn verhogingen van de M-component in het serum van meer dan of gelijk aan 1 g/dl voldoende om progressie te definiëren als de start van de M-component groter is dan of gelijk is aan 5 g/dl.

2.1.1.2 Andere inclusiecriteria:

• Ouder dan of gelijk aan 18 jaar en jonger dan of gelijk aan 73 jaar.
• In staat om het geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen.
• Klinische prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Patiënten van beide geslachten moeten bereid zijn om anticonceptie toe te passen vanaf het moment van inschrijving voor dit onderzoek en gedurende vier maanden na ontvangst van het voorbereidende regime.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben vanwege de potentieel gevaarlijke effecten van de preparatieve chemotherapie op de foetus.
• Seronegatief voor antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). (De experimentele behandeling die in dit protocol wordt geëvalueerd, is afhankelijk van een intact immuunsysteem. Patiënten die hiv-seropositief zijn, kunnen een verminderde immuuncompetentie hebben en reageren dus minder goed op de experimentele behandeling en zijn vatbaarder voor de toxiciteit ervan.)
• Seronegatief voor hepatitis B-antigeen, positieve hepatitis B-tests kunnen verder worden geëvalueerd door bevestigende tests, en als bevestigende tests negatief zijn, kan de patiënt worden ingeschreven.
• Seronegatief voor hepatitis C-antilichaam tenzij antigeen negatief. Als de hepatitis C-antilichaamtest positief is, moeten patiënten worden getest op de aanwezigheid van antigeen door reverse transcriptiepolymerasekettingreactie (RT-PCR) en hepatitis C-virus (HCV) ribonucleïnezuur (RNA) negatief zijn.
• Absoluut aantal neutrofielen groter dan of gelijk aan 1000/mm^3 zonder ondersteuning van filgrastim of andere groeifactoren.
• Aantal bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 45.000/mm^3 zonder transfusieondersteuning
• Hemoglobine groter dan 8,0 g/dl.
• Minder dan 5% plasmacellen in de perifere bloedleukocyten
• Serum alanine transaminase (ALT) en aspartaat transaminase (AST) minder dan of gelijk aan 2,5 keer de bovengrens van de institutionele normaalwaarde.
• Serumcreatinine lager dan of gelijk aan 1,3 mg/dL.
• Totaal bilirubine lager dan of gelijk aan 2,0 mg/dl, behalve bij patiënten met het syndroom van Gilbert die een totaal bilirubine lager dan 3,0 mg/dl moeten hebben.
• Er moeten ten minste 14 dagen zijn verstreken sinds enige eerdere systemische therapie op het moment dat de patiënt begint met het conditioneringsregime van cyclofosfamide en fludarabine, en de toxiciteit van de patiënt moet hersteld zijn tot graad 1 of minder (behalve voor toxiciteiten zoals alopecia of vitiligo).
• Omdat dit protocol het verzamelen van autologe bloedcellen door leukaferese vereist om anti-BCMA-CAR T-cellen te bereiden, is systemische antimyeloomtherapie inclusief systemische corticosteroïdsteroïdtherapie van meer dan 5 mg/dag prednison of een equivalente dosis van een ander corticosteroïd niet toegestaan. toegestaan ​​binnen 2 weken voorafgaand aan de vereiste leukaferese.
• Normale cardiale ejectiefractie (meer dan of gelijk aan 50% door middel van echocardiografie) en geen bewijs van hemodynamisch significante pericardiale effusie zoals bepaald door een echocardiogram binnen 6 weken na de start van het behandelingsprotocol.
• Patiënten mogen geen corticosteroïden, waaronder prednison, dexamethason of andere corticosteroïden, voor welk doel dan ook gebruiken in doses hoger dan 5 mg/dag prednison of een equivalente dosis van een andere corticosteroïde 2 weken vóór aferese en binnen 2 weken voorafgaand aan CAR T-cel-infusie, en bij elk moment na de CAR T-celinfusie.

2.1.2 UITSLUITINGSCRITTERIA:

• Patiënten die anticoagulantia gebruiken, behalve aspirine, komen niet in aanmerking.
• Patiënten die dringende therapie nodig hebben vanwege tumormassa-effecten of compressie van het ruggenmerg.
• Patiënten met actieve hemolytische anemie.
• Patiënten met een tweede maligniteit naast multipel myeloom komen niet in aanmerking als de tweede maligniteit in de afgelopen 3 jaar behandeling nodig heeft gehad of niet in volledige remissie is. Er zijn twee uitzonderingen op dit criterium: succesvol behandeld niet-gemetastaseerd basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die zwanger zijn of borstvoeding geven vanwege de mogelijk gevaarlijke effecten van de preparatieve chemotherapie op de foetus of het kind.
• Actieve systemische infecties (gedefinieerd als infecties die koorts veroorzaken of antimicrobiële behandeling vereisen), actieve stollingsstoornissen of andere ernstige ongecontroleerde medische ziekten van het cardiovasculaire, respiratoire, endocriene, nier-, gastro-intestinale, genito-urinaire of immuunsysteem, voorgeschiedenis van myocardinfarct, actieve hartritmestoornissen, actieve obstructieve of restrictieve longziekte.
• Elke vorm van primaire immunodeficiëntie (zoals Severe Combined Immunodeficiency Disease).
• Systemische behandeling met corticosteroïden met meer dan 5 mg/dag prednison of een equivalente dosis van een ander corticosteroïd is niet toegestaan ​​binnen 2 weken voorafgaand aan de vereiste leukaferese of de start van het conditionerende chemotherapieregime.
• Geschiedenis van een ernstige onmiddellijke overgevoeligheidsreactie op een van de middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt.
• Geschiedenis van allogene stamceltransplantatie
• Patiënten met metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) of symptomatische CZS-betrokkenheid (waaronder craniale neuropathieën of massalaesies en compressie van het ruggenmerg).
• Patiënten met actieve auto-immuun huidziekten zoals psoriasis of andere actieve auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis.