Untersuchung von T-Zellen, die auf das B-Zell-Reifungsantigen für zuvor behandeltes multiples Myelom abzielen

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

2.1.1.1 Kriterien für multiples Myelom

• Eine deutliche Expression des B-Zell-Reifungsantigens (BCMA) muss bei mehr als 50 % der malignen Plasmazellen entweder aus dem Knochenmark oder einem Plasmozytom durch Durchflusszytometrie oder Immunhistochemie nachgewiesen werden. Diese Assays müssen bei den National Institutes of Health durchgeführt werden. Es ist nicht erforderlich, dass die für die BCMA-Bestimmung verwendete Probe aus einer Probe stammt, die nach der letzten Behandlung des Patienten gewonnen wurde. Bei allen Patienten, die sich einer zweiten Anti-BCMA-CAR-T-Zell-Infusion unterziehen, muss die BCMA-Expression auf der Mehrzahl der malignen Plasmazellen einige Zeit nach der ursprünglichen T-Zell-Infusion des chimären Anti-BCMA-Antigenrezeptors (CAR) dokumentiert werden. Wenn in Paraffin eingebettete ungefärbte Knochenmarksproben mit multiplem Myelom (MM) oder einem Plasmozytom verfügbar sind, können diese zur BCMA-Färbung an die National Institutes of Health (NIH) geschickt werden, andernfalls müssen neue Biopsien zur Bestimmung von BCMA durchgeführt werden Ausdruck.
• Knochenmark-Plasmazellen müssen 30 % oder weniger der gesamten Knochenmarkzellen ausmachen, basierend auf einer Knochenmarkbiopsie, die innerhalb von 30 Tagen nach Beginn der Protokollbehandlung durchgeführt wurde.
• Die Patienten müssen mindestens 3 verschiedene vorherige Behandlungsschemata für multiples Myelom erhalten haben

• Die Patienten müssen ein messbares MM haben, wie durch mindestens eines der folgenden Kriterien definiert.

  A. Eine oder mehrere dieser Anomalien definieren eine messbare Krankheit:

  • M-Protein im Serum größer oder gleich 1 g/dl (10 g/l).
  • M-Protein im Urin größer oder gleich 200 mg/24 h.
  • Assay für freie Leichtketten (FLC) im Serum: Beteiligter FLC-Wert größer oder gleich 10 mg/dl (100 mg/l), vorausgesetzt, das Serum-FLC-Verhältnis ist anormal.
  • Ein durch Biopsie nachgewiesenes Plasmozytom

• Die Patienten müssen ein multiples Myelom haben, das die Kriterien für eine der folgenden Krankheitskategorien erfüllt: (1) fortschreitende Erkrankung oder (2) Rückfall von vollständiger Remission (CR), wie in den International Uniform Response Criteria for Multiple Myeloma beschrieben und unten aufgeführt.

  1. Fortschreitende Erkrankung (die 1 oder mehr der folgenden Punkte erfordert) (A):

     Anstieg von mindestens 25 % vom niedrigsten Ansprechwert (Nadir) bei einem oder mehreren dieser Parameter:

     1. Serum-M-Komponente (der absolute Anstieg muss größer oder gleich 0,5 g/dL sein) (B) und/oder
     2. M-Komponente im Urin und/oder (der absolute Anstieg muss größer oder gleich 200 mg/24 h sein)
     3. Nur bei Patienten ohne messbare Serum- und Urin-M-Protein-Spiegel; die Differenz zwischen beteiligten und unbeteiligten FLC-Pegeln. Der absolute Anstieg muss > 10 mg/dL sein.
     4. Knochenmark-Plasmazellen-Prozentsatz; der absolute Prozentsatz muss größer oder gleich 10 % sein
• Eindeutige Entwicklung neuer Knochenläsionen oder Weichteil-Plasmozytome oder deutliche Zunahme der Größe bestehender Knochenläsionen oder Weichteil-Plasmozytome (definiert als 50 % oder mehr Zunahme der Summe der Produkte der Querdurchmesser der Zielläsionen)

• Entwicklung einer Hyperkalzämie (korrigiertes Serumkalzium > 11,5 mg/dl oder 2,65 mmol/l), die ausschließlich auf die proliferative Störung der Plasmazellen zurückzuführen ist

  2. Rückfall aus vollständiger Remission (A)

• Definiert als eines oder mehrere der folgenden; muss auf ein Myelom zurückzuführen sein:

  1. Wiederauftreten von Serum- oder Urin-M-Protein durch Immunfixation oder Elektrophorese
  2. Entwicklung von mehr als oder gleich 5 % Plasmazellen im Knochenmark
  3. Auftreten anderer Anzeichen einer Progression (d. h. neues Plasmozytom, lytische Knochenläsion oder Hyperkalzämie)

(A)Alle Rückfall- und Progressionskategorien erfordern zwei aufeinanderfolgende Bewertungen, die jederzeit vor der Klassifizierung als Rückfall oder Krankheitsprogression und/oder der Einleitung einer neuen Therapie durchgeführt werden können.

(B) Bei fortschreitender Erkrankung reichen Anstiege der M-Komponente im Serum von größer oder gleich 1 g/dl aus, um eine Progression zu definieren, wenn die anfängliche M-Komponente größer oder gleich 5 g/dl ist.

2.1.1.2 Weitere Einschlusskriterien:

• Mindestens 18 Jahre alt und kleiner oder gleich 73 Jahre.
• Kann die Einwilligungserklärung verstehen und unterschreiben.
• Klinischer Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Patienten beider Geschlechter müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Aufnahme in diese Studie und für vier Monate nach Erhalt des präparativen Regimes Empfängnisverhütung zu praktizieren.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen wegen der möglicherweise gefährlichen Auswirkungen der präparativen Chemotherapie auf den Fötus einen negativen Schwangerschaftstest haben.
• Seronegativ für Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Antikörper. (Die experimentelle Behandlung, die in diesem Protokoll bewertet wird, hängt von einem intakten Immunsystem ab. Patienten, die HIV-seropositiv sind, können eine verminderte Immunkompetenz aufweisen und sprechen daher weniger auf die experimentelle Behandlung an und sind anfälliger für ihre Toxizitäten.)
• Seronegativ für Hepatitis-B-Antigen, positive Hepatitis-B-Tests können durch Bestätigungstests weiter ausgewertet werden, und wenn die Bestätigungstests negativ sind, kann der Patient aufgenommen werden.
• Seronegativ für Hepatitis-C-Antikörper, es sei denn Antigen-negativ. Wenn der Hepatitis-C-Antikörpertest positiv ist, müssen die Patienten durch Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) auf das Vorhandensein von Antigen getestet werden und Hepatitis-C-Virus (HCV)-Ribonukleinsäure (RNA) negativ sein.
• Absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1000/mm^3 ohne die Unterstützung von Filgrastim oder anderen Wachstumsfaktoren.
• Thrombozytenzahl größer oder gleich 45.000/mm^3 ohne Transfusionsunterstützung
• Hämoglobin größer als 8,0 g/dl.
• Weniger als 5 % Plasmazellen in den peripheren Blutleukozyten
• Serum-Alanin-Transaminase (ALT) und Aspartat-Transaminase (AST) kleiner oder gleich dem 2,5-fachen der Obergrenze des institutionellen Normalwertes.
• Serumkreatinin kleiner oder gleich 1,3 mg/dL.
• Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 2,0 mg/dl, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin von weniger als 3,0 mg/dl haben müssen.
• Zum Zeitpunkt, an dem der Patient mit dem Konditionierungsschema mit Cyclophosphamid und Fludarabin beginnt, müssen seit jeder vorherigen systemischen Therapie mindestens 14 Tage vergangen sein, und die Toxizitäten des Patienten müssen sich auf Grad 1 oder weniger erholt haben (mit Ausnahme von Toxizitäten wie Alopezie oder Vitiligo).
• Da dieses Protokoll die Entnahme autologer Blutzellen durch Leukapherese erfordert, um Anti-BCMA-CAR-T-Zellen zu präparieren, ist eine systemische Anti-Myelom-Therapie, einschließlich einer systemischen Kortikosteroid-Steroid-Therapie von mehr als 5 mg/Tag Prednison oder einer äquivalenten Dosis eines anderen Kortikosteroids, nicht geeignet innerhalb von 2 Wochen vor der erforderlichen Leukapherese erlaubt.
• Normale kardiale Ejektionsfraktion (größer oder gleich 50 % laut Echokardiographie) und kein Hinweis auf einen hämodynamisch signifikanten Perikarderguss, wie durch ein Echokardiogramm innerhalb von 6 Wochen nach Beginn des Behandlungsprotokolls festgestellt.
• Patienten sollten 2 Wochen vor der Apherese und innerhalb von 2 Wochen vor der CAR-T-Zell-Infusion und zu keinem Zweck Kortikosteroide, einschließlich Prednison, Dexamethason oder andere Kortikosteroide, in Dosen von mehr als 5 mg/Tag von Prednison oder einer äquivalenten Dosis eines anderen Kortikosteroids einnehmen jederzeit nach der CAR-T-Zell-Infusion.

2.1.2 AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Patienten, die Antikoagulanzien außer Aspirin einnehmen, sind nicht geeignet.
• Patienten, die aufgrund von Tumormasseneffekten oder Rückenmarkskompression dringend eine Therapie benötigen.
• Patienten mit aktiver hämolytischer Anämie.
• Patienten mit Zweitmalignomen zusätzlich zum Multiplen Myelom sind nicht förderfähig, wenn der Zweitmalignom innerhalb der letzten 3 Jahre behandelt werden musste oder sich nicht in vollständiger Remission befindet. Von diesem Kriterium gibt es zwei Ausnahmen: erfolgreich behandeltes nicht metastasiertes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut.
• Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger sind oder stillen, wegen der möglicherweise gefährlichen Auswirkungen der präparativen Chemotherapie auf den Fötus oder Säugling.
• Aktive systemische Infektionen (definiert als Infektionen, die Fieber verursachen oder eine antimikrobielle Behandlung erfordern), aktive Gerinnungsstörungen oder andere schwere unkontrollierte medizinische Erkrankungen des kardiovaskulären, respiratorischen, endokrinen, renalen, gastrointestinalen, urogenitalen oder Immunsystems, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, aktive Herzrhythmusstörungen, aktive obstruktive oder restriktive Lungenerkrankung.
• Jede Form von primärer Immunschwäche (z. B. schwere kombinierte Immunschwächekrankheit).
• Eine systemische Kortikosteroid-Steroid-Therapie von mehr als 5 mg/Tag Prednison oder einer äquivalenten Dosis eines anderen Kortikosteroids ist innerhalb von 2 Wochen vor der erforderlichen Leukapherese oder dem Beginn der konditionierenden Chemotherapie nicht erlaubt.
• Vorgeschichte einer schweren sofortigen Überempfindlichkeitsreaktion auf eines der in dieser Studie verwendeten Mittel.
• Geschichte der allogenen Stammzelltransplantation
• Patienten mit Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) oder symptomatischer ZNS-Beteiligung (einschließlich kranialer Neuropathien oder Massenläsionen und Rückenmarkskompression).
• Patienten mit aktiven Autoimmunerkrankungen der Haut wie Psoriasis oder anderen aktiven Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis.