再発骨肉腫またはユーイング肉腫患者の治療におけるカボザンチニブ S-リンゴ酸

包含基準:

• 12 歳から 15 歳の若い患者は、6 つのセンター (ボルドー、リヨン、ヴィルジュイフ、リール、マルセイユ、パリ) にしか含まれていませんでした。
• -患者は、組織学的に骨肉腫またはユーイング肉腫の診断が中央レビューによって確認されている必要があります。
• -標準化学療法後の再発疾患
• -患者は、RECIST v1.1に従って定義された測定可能な疾患（以前に照射されたフィールドの病変は、包含時に進行性がある場合は測定可能と見なすことができます）を持っている必要があります。 >= 10 mm スパイラル コンピューター断層撮影 (CT) スキャン
• -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンスステータス =< 1
• 3か月以上の平均余命
• 絶対好中球数 >= 1,500/mcL
• リンパ球数 > 1,000/mcL
• 血小板 >= 100,000/mcL
• 総ビリルビン =< 1.5 x 正常値の上限 (ULN)
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT])/アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) = < 3.0 x 施設の正常上限
• クレアチニン =< 1.5 x ULN またはクレアチニンクリアランス >= 50 mL/分/1.73 m^2 (施設の正常値を超えるクレアチニン レベルの患者の場合) (Cockcroft 式)
• ヘモグロビン >= 9 g/dL
• 血清アルブミン >= 2.8 g/dL
• -リパーゼ<2.0 x ULNおよび膵炎の放射線学的または臨床的証拠なし
• 尿タンパク/クレアチニン比 (UPCR) =< 1
• 血清リン >= 正常値の下限 (LLN)
• 血清カルシウム >= LLN
• 血清マグネシウム >= LLN
• 血清カリウム >= LLN
• 出産の可能性のある女性被験者は、スクリーニング時に妊娠していてはなりません。出産の可能性のある女性は、妊娠することができる閉経前の女性として定義されます (つまり、子宮摘出術を受けた女性を除いて、過去 12 か月間に月経の証拠があった女性)。ただし、無月経が 12 か月以上続いている女性でも、無月経が以前の化学療法、抗エストロゲン剤、低体重、卵巣抑制、またはその他の理由による可能性がある場合は、出産の可能性があると見なされます。

• 発育中のヒト胎児に対するカボザンチニブの影響は不明です。この理由と、この試験で使用されるチロシンキナーゼ阻害剤および他の治療薬は催奇形性であることが知られているため、出産の可能性のある女性と男性は、試験に参加する前および研究参加期間;この研究に参加している間に女性が妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。 -このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、およびカボザンチニブ投与の完了後4か月間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります

  • -性的に活発な被験者（男性と女性）は、医学的に認められたバリア避妊法（男性または女性のコンドームなど）を使用することに同意する必要があります 研究中および研究薬の最後の投与後4か月間、たとえ経口避妊薬も使用されます。 -生殖能力のあるすべての被験者は、研究期間中および研究薬の最後の投与後4か月間、バリア法と2番目の避妊法の両方を使用することに同意する必要があります。
• 転移性または切除不能な局所進行性
• 研究登録前に文書化された疾患の進行（RECIST v1.1に従って）;骨肉腫患者の場合、この進行は、含める前の 12 か月間で 6 か月未満で取得された 2 つの CT スキャンまたは磁気共鳴画像法 (MRI) に基づいて、中央審査によって確認されます。
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲
• フランスの規制当局に準拠: 生物医学研究に関するフランスの法律 (Huriet Law 88-1138 および関連法令) に準拠したフランスの社会保障の患者

除外基準:

• -被験者は、細胞傷害性化学療法（研究中の細胞傷害性化学療法を含む）または生物学的製剤（サイトカインまたは抗体など）を3週間以内に受けているか、または研究治療の初回投与前6週間以内にニトロソウレア/マイトマイシンCを受けています
• カボザンチニブによる前治療
• -2週間以内の骨転移に対する放射線療法、最初の投与前4週間以内の他の外部放射線療法 研究治療; -研究治療の最初の投与前6週間以内の放射性核種による全身治療; -以前の放射線療法からの臨床的に関連する進行中の合併症のある被験者は適格ではありません
• -研究治療の初回投与前14日以内に、あらゆるタイプの小分子キナーゼ阻害剤（治験用キナーゼ阻害剤を含む）を受領した;注：現在、黄体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH）またはゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）アゴニストを投与されている前立腺癌患者は、これらの薬剤で維持することができます
• -被験者は、研究治療の最初の投与前の28日以内に他のタイプの治験薬を投与されました
• -被験者は、ベースラインまたは有害事象の共通用語基準（CTCAE）=<グレード1まで回復していません 脱毛症およびその他の非臨床的に重要な有害事象（AE）を除くすべての以前の治療による毒性から
• 被験者は原発性脳腫瘍を持っています
• -既知の脳転移または頭蓋硬膜外疾患 放射線療法および/または手術（放射線手術を含む）で適切に治療されていない限り、研究治療の最初の投与前に少なくとも2週間安定している。 -適格な被験者は、神経学的に無症候性であり、研究治療の開始時にコルチコステロイド治療を受けていない必要があります
• -被験者は、プロトロンビン時間（PT）/国際正規化比（INR）または部分トロンボプラスチン時間（PTT）テスト>= 1.3 x 試験治療の最初の投与前の7日以内の実験室ULN
• 対象は、ワルファリンまたはワルファリン関連薬剤、ヘパリン、トロンビンまたは第Xa因子阻害剤、または抗血小板剤（例えば、クロピドグレル）などの抗凝固剤による治療用量での併用治療を必要とする;低用量アスピリン (=< 81 mg/日)、低用量ワルファリン (=< 1 mg/日)、および予防的低分子量ヘパリン (LMWH) が許可されている

• -被験者は、強力なシトクロムP450ファミリー3、サブファミリーA、ポリペプチド4（CYP3A4）インデューサー（例、デキサメタゾン、フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、フェノバルビタール、およびセントジョンズワート）の慢性的な併用治療を必要とします。

  • 頻繁に更新されるリストを定期的に参照することが重要です。 Physicians' Desk Reference などの医療参考書もこの情報を提供する場合があります。登録/インフォームドコンセント手順の一環として、患者は他のエージェントとの相互作用のリスク、および新しい薬を処方する必要がある場合、または患者が新しい市販薬を検討している場合の対処方法についてカウンセリングを受けます。ハーブ製品

• 被験者は以下のいずれかを経験しています:

  • -研究治療の初回投与前6か月以内の臨床的に重要な消化管出血
  • -研究治療の最初の投与前の3か月以内の小さじ0.5杯（2.5 mL）以上の赤血球の喀血
  • -試験治療の初回投与前3か月以内の肺出血を示すその他の兆候
• -被験者には、キャビテーション肺病変のX線写真の証拠があります
• -被験者は、主要な血管に接触、浸潤、または包囲している腫瘍を持っています
• -被験者は、胃腸（GI）管（食道、胃、小腸または大腸、直腸または肛門）に浸潤する腫瘍の証拠、またはカボザンチニブの初回投与前28日以内の気管内または気管支内腫瘍の証拠を有する

• 被験者は、以下の状態を含むがこれらに限定されない、制御されていない重大な併発疾患または最近の疾患を有する：

  • 以下を含む心血管障害：

    • うっ血性心不全（CHF）：スクリーニング時にニューヨーク心臓協会（NYHA）のクラスIII（中等度）またはクラスIV（重度）
    • -維持された血圧（BP）として定義される同時の制御されていない高血圧（BP）> 150 mm Hg 収縮期、または > 90 mm Hg 拡張期にもかかわらず、研究治療の最初の投与から7日以内の最適な降圧治療
    • 先天性QT延長症候群の病歴

    • -研究治療の最初の投与前6か月以内に次のいずれか：

      • 不安定狭心症
      • 臨床的に重大な不整脈
      • 脳卒中（一過性脳虚血発作[TIA]またはその他の虚血性イベントを含む）
      • 心筋梗塞
      • -治療的抗凝固療法を必要とする血栓塞栓性イベント（注：静脈フィルターのある被験者[例： 大静脈フィルター] は、この研究の対象外)

  • 胃腸障害、特に以下を含む穿孔または瘻孔形成のリスクが高いもの：

    • -研究治療の最初の投与前28日以内の次のいずれか

      • 消化管粘膜に浸潤する腹腔内腫瘍/転移
      • -活動性消化性潰瘍疾患の証拠、患者は完全に回復する必要があります
      • -炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎の証拠、患者はこれらの状態から完全に回復する必要があります
      • 吸収不良症候群

    • -研究治療の最初の投与前6か月以内に次のいずれか：

      • 腹部瘻
      • 消化管穿孔
      • 腸閉塞または胃出口閉塞
      • 腹腔内膿瘍;注：腹腔内膿瘍が試験治療の初回投与の6か月以上前に発生した場合でも、カボザンチニブによる治療を開始する前に、腹腔内膿瘍が完全に消失していることを確認する必要があります
  • -経皮的内視鏡的胃瘻造設術（PEG）を含む、瘻形成のリスクが高いその他の障害 研究療法の初回投与前の3か月以内のチューブ留置

  • その他の臨床的に重要な障害:

    • -研究治療の最初の投与前28日以内に全身治療を必要とする活動性感染症
    • -研究治療の最初の投与前28日以内の重篤な非治癒性創傷/潰瘍/骨折
    • 臓器移植の歴史
    • -研究治療の初回投与前7日以内の同時非代償性甲状腺機能低下症または甲状腺機能障害

    • 以下の主要な手術歴：

      • -試験治療の初回投与前12週間以内の大手術; -主要な手術による完全な創傷治癒は、研究治療の最初の投与の1か月前に発生している必要があります
      • -研究治療の最初の投与の少なくとも10日前に完全な創傷治癒を伴う、研究治療の最初の投与の28日以内の軽度の手術（合併症のない抜歯を含む）; -以前の手術からの臨床的に関連する進行中の合併症のある被験者は適格ではありません
• -被験者は錠剤を飲み込むことができません
• -被験者は、治療前28日以内にフリデリシア式（QTcF）> 500ミリ秒で計算された修正QT間隔を持っています;注: 最初の QTcF が 500 ミリ秒を超えることが判明した場合は、少なくとも 3 分間隔で 2 つの追加の心電図 (EKG) を実行する必要があります。 QTcF のこれら 3 つの連続した結果の平均が =< 500 ms である場合、被験者はこの点で適格性を満たします。
• -被験者は研究プロトコルを順守できない、または順守したくない、または研究者または被指名者に完全に協力する
• -被験者は、全身治療を必要とする別の悪性腫瘍の研究治療の開始から2年以内に証拠を持っています
• カボザンチニブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
• カボザンチニブは催奇形性または流産作用の可能性があるチロシンキナーゼ阻害剤であるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されています。カボザンチニブによる母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がカボザンチニブで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。これらの潜在的なリスクは、この研究で使用される他の薬剤にも当てはまる可能性があります
• 併用抗レトロウイルス療法を受けているヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性患者は、カボザンチニブとの薬物動態学的相互作用の可能性があるため、不適格です。さらに、これらの患者は、骨髄抑制療法で治療すると、致死的な感染症のリスクが高くなります。必要に応じて、併用抗レトロウイルス療法を受けている患者で適切な研究が行われます
• -過去30日間の医学的または治療的介入を含む研究への参加
• この研究への事前参加