Cabozantinib S-malaat bij de behandeling van patiënten met recidiverend osteosarcoom of Ewing-sarcoom

Inclusiecriteria:

• Jonge patiënten tussen 12 en 15 jaar konden slechts in 6 centra worden opgenomen (Bordeaux, Lyon, Villejuif, Lille, Marseille en Parijs).
• Patiënten moeten een histologisch bevestigde diagnose van osteosarcoom of Ewing-sarcoom hebben door centrale beoordeling, behalve als de diagnose al is bevestigd door het RRePS-netwerk (Reseau de Reference en Pathologie des Sarcomes et des Tissus Mous et des Visceres)
• Recidiverende ziekte na standaard chemotherapie
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben (laesie in eerder bestraald veld kan als meetbaar worden beschouwd als deze progressief is bij opname) gedefinieerd volgens RECIST v1.1 met ten minste één laesie die kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter) als >= 10 mm met spiraal computertomografie (CT) scan
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 1
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Aantal lymfocyten > 1.000/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3,0 x institutionele bovengrens van normaal
• Creatinine =< 1,5 x ULN OF creatinineklaring >= 50 ml/min/1,73 m^2 voor patiënten met creatininewaarden boven institutioneel normaal (Cockcroft-formule)
• Hemoglobine >= 9 g/dL
• Serumalbumine >= 2,8 g/dL
• Lipase < 2,0 x ULN en geen radiologisch of klinisch bewijs van pancreatitis
• Urine eiwit/creatinine ratio (UPCR) =< 1
• Serumfosfor >= ondergrens van normaal (LLN)
• Serumcalcium >= LLN
• Serummagnesium >= LLN
• Serumkalium >= LLN
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden mogen bij de screening niet zwanger zijn; vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden gedefinieerd als premenopauzale vrouwen die in staat zijn zwanger te worden (dwz vrouwen die in de afgelopen 12 maanden tekenen van menstruatie hebben gehad, met uitzondering van degenen die eerder een hysterectomie hebben ondergaan); vrouwen die al 12 maanden of langer amenorroe hebben, worden echter nog steeds beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden als de amenorroe mogelijk het gevolg is van eerdere chemotherapie, anti-oestrogenen, een laag lichaamsgewicht, onderdrukking van de eierstokken of andere redenen

• De effecten van cabozantinib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend; om deze reden en omdat bekend is dat zowel tyrosinekinaseremmers als andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (zie hieronder) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van studiedeelname; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze deelneemt aan deze studie, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen; mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van cabozantinib

  • Seksueel actieve proefpersonen (mannen en vrouwen) moeten ermee instemmen om medisch aanvaarde barrièremethodes van anticonceptie (bijv. mannen- of vrouwencondoom) te gebruiken tijdens de studie en gedurende 4 maanden na de laatste dosis studiegeneesmiddel(en), zelfs indien oraal anticonceptiva worden ook gebruikt; alle reproductieve proefpersonen moeten ermee instemmen om zowel een barrièremethode als een tweede anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de studie en gedurende 4 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en)
• Gemetastaseerd of inoperabel lokaal geavanceerd
• Gedocumenteerde ziekteprogressie (volgens RECIST v1.1) vóór aanvang van de studie; voor patiënten met osteosarcoom zal deze progressie worden bevestigd door middel van een centrale beoordeling op basis van twee CT-scans of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) verkregen op minder dan 6 maanden in de periode van 12 maanden voorafgaand aan opname
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• In overeenstemming met de Franse regelgevende instanties: Patiënten met Franse sociale zekerheid in overeenstemming met de Franse wet met betrekking tot biomedisch onderzoek (Huriet-wet 88-1138 en gerelateerde decreten)

Uitsluitingscriteria:

• De proefpersoon heeft binnen 3 weken cytotoxische chemotherapie (inclusief cytotoxische chemotherapie in onderzoek) of biologische agentia (bijv. cytokines of antilichamen) of nitrosourea/mitomycine C ontvangen binnen 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Voorafgaande behandeling met cabozantinib
• Bestraling bij botmetastasen binnen 2 weken, elke andere uitwendige bestraling binnen 4 weken voor de eerste dosis studiebehandeling; systemische behandeling met radionucliden binnen 6 weken voor de eerste dosis studiebehandeling; proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere radiotherapie komen niet in aanmerking
• Ontvangst van elk type kleinmoleculaire kinaseremmer (inclusief experimentele kinaseremmer) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; opmerking: proefpersonen met prostaatkanker die momenteel luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH) of gonadotropine-releasing hormoon (GnRH)-agonisten krijgen, kunnen deze middelen blijven gebruiken
• De proefpersoon heeft binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een ander type onderzoeksmiddel gekregen
• De proefpersoon is niet hersteld tot baseline of Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) =< graad 1 van toxiciteit als gevolg van alle eerdere therapieën behalve alopecia en andere niet-klinisch significante bijwerkingen (AE's)
• De proefpersoon heeft een primaire hersentumor
• Bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte tenzij adequaat behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel gedurende ten minste 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; in aanmerking komende proefpersonen moeten neurologisch asymptomatisch zijn en geen behandeling met corticosteroïden hebben op het moment dat de studiebehandeling start
• De proefpersoon heeft een protrombinetijd (PT)/international normalized ratio (INR) of partiële tromboplastinetijd (PTT)-test >= 1,3 x de laboratorium ULN binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• De patiënt heeft een gelijktijdige behandeling nodig, in therapeutische doses, met anticoagulantia zoals warfarine of warfarine-gerelateerde middelen, heparine, trombine of factor Xa-remmers, of plaatjesaggregatieremmers (bijvoorbeeld clopidogrel); lage dosis aspirine (=< 81 mg/dag), lage dosis warfarine (=< 1 mg/dag) en profylactische laagmoleculaire heparine (LMWH) zijn toegestaan

• De patiënt heeft chronische gelijktijdige behandeling nodig van sterke cytochroom P450 familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP3A4) inductoren (bijv. dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, fenobarbital en sint-janskruid)

  • het is belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte lijst te raadplegen; medische referentieteksten zoals de Physicians' Desk Reference kunnen deze informatie ook verschaffen; als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruiden product

• De proefpersoon heeft een van de volgende dingen meegemaakt:

  • Klinisch significante gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
  • Bloedspuwing van >= 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
  • Alle andere tekenen die wijzen op een longbloeding binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• De proefpersoon heeft radiografisch bewijs van caviterende longlaesie(s)
• De patiënt heeft een tumor die in contact staat met grote bloedvaten, deze binnendringt of deze omhult
• De proefpersoon heeft aanwijzingen dat een tumor het maagdarmkanaal (GI) (slokdarm, maag, dunne of dikke darm, rectum of anus) is binnengedrongen, of enig bewijs van endotracheale of endobronchiale tumor binnen 28 dagen vóór de eerste dosis cabozantinib

• De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

  • Cardiovasculaire aandoeningen waaronder:

    • Congestief hartfalen (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (matig) of klasse IV (ernstig) op het moment van screening
    • Gelijktijdige ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 150 mm Hg systolisch, of > 90 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling binnen 7 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
    • Elke voorgeschiedenis van aangeboren lang QT-syndroom

    • Een van de volgende zaken binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

      • Instabiele angina pectoris
      • Klinisch significante hartritmestoornissen
      • Beroerte (inclusief voorbijgaande ischemische aanval [TIA] of andere ischemische gebeurtenis)
      • Myocardinfarct
      • Trombo-embolische gebeurtenis die therapeutische antistolling vereist (let op: proefpersonen met een veneus filter [bijv. vena cava filter] komen niet in aanmerking voor dit onderzoek)

  • Maagdarmstelselaandoeningen, met name aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming, waaronder:

    • Een van de volgende binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

      • Intra-abdominale tumor/metastasen die het maagdarmslijmvlies binnendringen
      • Elk bewijs van een actieve maagzweer, patiënten moeten volledig hersteld zijn
      • Elk bewijs van inflammatoire darmziekte (waaronder colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, patiënten moeten volledig hersteld zijn van deze aandoeningen
      • Malabsorptiesyndroom

    • Een van de volgende zaken binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

      • Abdominale fistel
      • Gastro-intestinale perforatie
      • Darmobstructie of obstructie van de maaguitgang
      • Intra-abdominaal abces; opmerking: volledige verdwijning van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd voordat de behandeling met cabozantinib wordt gestart, zelfs als het abces meer dan 6 maanden voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling is opgetreden
  • Andere aandoeningen geassocieerd met een hoog risico op fistelvorming, waaronder plaatsing van een percutane endoscopische gastrostomie (PEG)-sonde binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoekstherapie

  • Andere klinisch significante aandoeningen zoals:

    • Actieve infectie die systemische behandeling vereist binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
    • Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
    • Geschiedenis van orgaantransplantatie
    • Gelijktijdige niet-gecompenseerde hypothyreoïdie of schildklierdisfunctie binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

    • Geschiedenis van een grote operatie als volgt:

      • Grote operatie binnen 12 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; volledige wondgenezing van een grote operatie moet 1 maand vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling hebben plaatsgevonden
      • Kleine chirurgische ingrepen (inclusief ongecompliceerde tandextracties) binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling met volledige wondgenezing ten minste 10 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van een eerdere operatie komen niet in aanmerking
• De proefpersoon kan geen tabletten slikken
• De proefpersoon heeft een gecorrigeerd QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcF) > 500 ms binnen 28 dagen vóór de behandeling; opmerking: als de initiële QTcF > 500 ms blijkt te zijn, moeten er twee extra elektrocardiogrammen (EKG's) worden gemaakt met een tussenpoos van ten minste 3 minuten; als het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF =< 500 ms is, komt de proefpersoon in dit opzicht in aanmerking
• De proefpersoon kan of wil zich niet houden aan het onderzoeksprotocol of volledig meewerken met de onderzoeker of aangewezen persoon
• De proefpersoon heeft binnen 2 jaar na het begin van de studiebehandeling bewijs gekregen van een andere maligniteit waarvoor systemische behandeling nodig was
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als cabozantinib
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat cabozantinib een tyrosinekinaseremmer is met mogelijk teratogene of abortieve effecten; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met cabozantinib, dient de borstvoeding te worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met cabozantinib; deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met cabozantinib; bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie; indien geïndiceerd zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen
• Deelname aan een studie met een medische of therapeutische ingreep in de afgelopen 30 dagen
• Voorafgaande deelname aan dit onderzoek