S-jabłczan kabozantynibu w leczeniu pacjentów z nawrotem kostniakomięsaka lub mięsaka Ewinga

Kryteria przyjęcia:

• Młodych pacjentów w wieku od 12 do 15 lat można było uwzględnić tylko w 6 ośrodkach (Bordeaux, Lyon, Villejuif, Lille, Marsylia i Paryż)
• Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzone rozpoznanie kostniakomięsaka lub mięsaka Ewinga w ramach przeglądu centralnego, chyba że rozpoznanie zostało już potwierdzone przez sieć RRePS (Reseau de Reference en Pathologie des Sarcomes et des Tissus Mous et des Visceres)
• Nawrót choroby po standardowej chemioterapii
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę (zmiana w uprzednio napromieniowanym polu może być uznana za mierzalną, jeśli postępuje w momencie włączenia) zdefiniowaną zgodnie z RECIST v1.1 z co najmniej jedną zmianą, którą można zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania) jako >= 10 mm ze skanem spiralnej tomografii komputerowej (CT).
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Liczba limfocytów > 1000/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 3,0 x górna granica normy w placówce
• Kreatynina =< 1,5 x GGN LUB klirens kreatyniny >= 50 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce (wzór Cockcrofta)
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Albumina surowicy >= 2,8 g/dl
• Lipaza < 2,0 x GGN i brak radiologicznych lub klinicznych objawów zapalenia trzustki
• Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) =< 1
• Fosfor w surowicy >= dolna granica normy (DGN)
• Stężenie wapnia w surowicy >= DGN
• Magnez w surowicy >= DGN
• Stężenie potasu w surowicy >= DGN
• Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży podczas badania przesiewowego; kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety przed menopauzą zdolne do zajścia w ciążę (tj. kobiety, które miały jakiekolwiek objawy miesiączki w ciągu ostatnich 12 miesięcy, z wyjątkiem tych, które przeszły wcześniej histerektomię); jednak kobiety, które nie miały miesiączki przez 12 lub więcej miesięcy, są nadal uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli brak miesiączki jest prawdopodobnie spowodowany wcześniejszą chemioterapią, antyestrogenami, niską masą ciała, supresją jajników lub innymi przyczynami

• Wpływ kabozantynibu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany; z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że inhibitory kinazy tyrozynowej oraz inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (patrz poniżej) przed włączeniem do badania i w celu czas trwania udziału w badaniu; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego; mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 4 miesiące po zakończeniu podawania kabozantynibu

  • Osoby aktywne seksualnie (mężczyźni i kobiety) muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych barierowych metod antykoncepcji (np. stosuje się również środki antykoncepcyjne; wszystkie osoby w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie zarówno metody barierowej, jak i drugiej metody antykoncepcji w trakcie badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (leków)
• Zaawansowany lokalnie z przerzutami lub nieoperacyjny
• Udokumentowana progresja choroby (zgodnie z RECIST v1.1) przed rozpoczęciem badania; w przypadku pacjentów z kostniakomięsakiem progresja ta zostanie potwierdzona przez centralny przegląd na podstawie dwóch tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego (MRI) uzyskanych w okresie krótszym niż 6 miesięcy w okresie 12 miesięcy przed włączeniem
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Zgodnie z francuskimi organami regulacyjnymi: Pacjenci objęci francuskim ubezpieczeniem społecznym zgodnie z francuskim prawem dotyczącym badań biomedycznych (ustawa Huriet 88-1138 i powiązane dekrety)

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnik otrzymał chemioterapię cytotoksyczną (w tym badaną chemioterapię cytotoksyczną) lub środki biologiczne (np. cytokiny lub przeciwciała) w ciągu 3 tygodni lub nitrozomoczniki/mitomycynę C w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku
• Wcześniejsze leczenie kabozantynibem
• Radioterapia przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni, jakakolwiek inna zewnętrzna radioterapia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku; systemowe leczenie radionuklidami w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku; pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami wcześniejszej radioterapii nie kwalifikują się
• Otrzymanie dowolnego typu drobnocząsteczkowego inhibitora kinazy (w tym badanego inhibitora kinazy) w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku; uwaga: pacjenci z rakiem gruczołu krokowego otrzymujący obecnie hormon uwalniający hormon luteinizujący (LHRH) lub agonistów hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) mogą być leczeni tymi lekami
• Pacjent otrzymał jakikolwiek inny rodzaj badanego środka w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku
• Pacjent nie wrócił do stanu wyjściowego lub do poziomu Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) =< stopnia 1 od toksyczności spowodowanej wszystkimi wcześniejszymi terapiami z wyjątkiem łysienia i innych nieklinicznie istotnych zdarzeń niepożądanych (AE)
• Podmiot ma pierwotnego guza mózgu
• Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki, o ile nie są odpowiednio leczone radioterapią i/lub zabiegiem chirurgicznym (w tym radiochirurgicznym) i stan stabilny przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; kwalifikujący się uczestnicy muszą być neurologicznie bezobjawowi i nie być leczeni kortykosteroidami w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania
• U pacjenta czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) >= 1,3 x laboratoryjna górna granica normy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Osobnik wymaga jednoczesnego leczenia, w dawkach terapeutycznych, antykoagulantami, takimi jak warfaryna lub środki pokrewne warfarynie, heparyna, inhibitory trombiny lub czynnika Xa, lub środki przeciwpłytkowe (np. klopidogrel); dozwolona jest niska dawka aspiryny (=< 81 mg/dobę), mała dawka warfaryny (=<1 mg/dobę) i profilaktyczna heparyna drobnocząsteczkowa (LMWH)

• Pacjent wymaga długotrwałego jednoczesnego leczenia silnymi induktorami polipeptydu 4 (CYP3A4) z rodziny 3, podrodziny A cytochromu P450 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, fenobarbital i ziele dziurawca).

  • ważne jest regularne przeglądanie często aktualizowanej listy; medyczne teksty referencyjne, takie jak Physicians' Desk Reference, mogą również dostarczać tych informacji; w ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy

• Podmiot doświadczył któregokolwiek z poniższych:

  • Klinicznie istotne krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
  • Krwioplucie >= 0,5 łyżeczki (2,5 ml) czerwonej krwi w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku
  • Wszelkie inne objawy wskazujące na krwotok płucny w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Podmiot ma radiologiczne dowody kawitacji zmian w płucach
• Pacjent ma guz w kontakcie, naciekający lub otaczający jakiekolwiek główne naczynia krwionośne
• U pacjenta stwierdzono nowotwór naciekający przewód pokarmowy (przełyk, żołądek, jelito cienkie lub grube, odbytnicę lub odbyt) lub guz wewnątrztchawiczy lub wewnątrzoskrzelowy w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu

• Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany:

  • Zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym:

    • Zastoinowa niewydolność serca (CHF): klasa III według New York Heart Association (NYHA) (umiarkowana) lub klasa IV (ciężka) w czasie badania przesiewowego
    • Współistniejące niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 150 mm Hg skurczowe lub > 90 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego w ciągu 7 dni od pierwszej dawki badanego leku
    • Każda historia wrodzonego zespołu długiego QT

    • którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku:

      • Niestabilna dusznica bolesna
      • Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca
      • Udar (w tym przemijający atak niedokrwienny [TIA] lub inne zdarzenie niedokrwienne)
      • Zawał mięśnia sercowego
      • Zdarzenie zakrzepowo-zatorowe wymagające terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego (uwaga: pacjenci z filtrem żylnym [np. filtr żyły głównej] nie kwalifikują się do tego badania)

  • Zaburzenia żołądka i jelit, szczególnie związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki, w tym:

    • Którekolwiek z poniższych w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku

      • Guz wewnątrzbrzuszny/przerzuty naciekające błonę śluzową przewodu pokarmowego
      • Wszelkie objawy czynnej choroby wrzodowej u pacjentów muszą być całkowicie wyleczone
      • Wszelkie objawy choroby zapalnej jelit (w tym wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Leśniowskiego-Crohna), zapalenia uchyłków, zapalenia pęcherzyka żółciowego, objawowego zapalenia dróg żółciowych lub zapalenia wyrostka robaczkowego, pacjenci muszą być całkowicie wyleczeni z tych stanów
      • Zespół złego wchłaniania

    • którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku:

      • Przetoka brzuszna
      • Perforacja przewodu pokarmowego
      • Niedrożność jelit lub niedrożność ujścia żołądka
      • ropień wewnątrzbrzuszny; uwaga: przed rozpoczęciem leczenia kabozantynibem należy potwierdzić całkowite ustąpienie ropnia w jamie brzusznej, nawet jeśli ropień wystąpił wcześniej niż 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
  • Inne zaburzenia związane z wysokim ryzykiem powstania przetoki, w tym założenie przezskórnej gastrostomii endoskopowej (PEG) w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanej terapii

  • Inne istotne klinicznie zaburzenia, takie jak:

    • Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
    • Poważna niegojąca się rana/owrzodzenie/złamanie kości w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku
    • Historia przeszczepów narządów
    • Jednoczesna niewyrównana niedoczynność tarczycy lub dysfunkcja tarczycy w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku

    • Historia poważnych operacji w następujący sposób:

      • Poważna operacja w ciągu 12 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku; całkowite wygojenie rany po dużym zabiegu chirurgicznym musiało nastąpić 1 miesiąc przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
      • Drobne zabiegi chirurgiczne (w tym nieskomplikowane ekstrakcje zębów) w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku z całkowitym wygojeniem rany co najmniej 10 dni przed pierwszą dawką badanego leku; pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się
• Pacjent nie jest w stanie połykać tabletek
• Pacjent ma skorygowany odstęp QT obliczony za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms w ciągu 28 dni przed leczeniem; uwaga: jeśli początkowy odstęp QTcF wynosi > 500 ms, należy wykonać dwa dodatkowe elektrokardiogramy (EKG) w odstępie co najmniej 3 minut; jeśli średnia z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF wynosi =< 500 ms, badany spełnia kryteria kwalifikacyjne w tym zakresie
• Uczestnik nie jest w stanie lub nie chce przestrzegać protokołu badania lub w pełni współpracować z badaczem lub wyznaczoną osobą
• Pacjent miał dowody w ciągu 2 lat od rozpoczęcia leczenia w ramach badania na inny nowotwór złośliwy, który wymagał leczenia ogólnoustrojowego
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do kabozantynibu
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ kabozantynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki kabozantynibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona kabozantynibem; te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Pacjenci z zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z kabozantynibem; ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku; odpowiednie badania zostaną przeprowadzone u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane
• Udział w badaniu obejmującym interwencję medyczną lub terapeutyczną w ciągu ostatnich 30 dni
• Wcześniejszy udział w tym badaniu