Кабозантиниб S-малат в лечении пациентов с рецидивом остеосаркомы или саркомы Юинга

Критерии включения:

• Молодые пациенты в возрасте от 12 до 15 лет могут быть включены только в 6 центров (Бордо, Лион, Вильжюиф, Лилль, Марсель и Париж).
• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный диагноз остеосаркомы или саркомы Юинга при центральном осмотре, за исключением случаев, когда диагноз уже был подтвержден сетью RRePS (Reseau de Reference en Pathologie des Sarcomes et des Tissus Mous et des Visceres).
• Рецидив заболевания после стандартной химиотерапии
• У пациентов должно быть измеримое заболевание (поражение в ранее облученном поле может считаться измеримым, если оно прогрессирует на момент включения), определенное в соответствии с RECIST v1.1, с по крайней мере одним поражением, которое можно измерить по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, подлежащий регистрации) как >= 10 мм при спиральной компьютерной томографии (КТ)
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Количество лимфоцитов > 1000/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3,0 x установленный верхний предел нормы
• Креатинин = < 1,5 x ВГН ИЛИ клиренс креатинина > = 50 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения (формула Кокрофта)
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Сывороточный альбумин >= 2,8 г/дл
• Липаза < 2,0 x ULN и отсутствие рентгенологических или клинических признаков панкреатита
• Соотношение белок/креатинин мочи (UPCR) = < 1
• Фосфор в сыворотке >= нижняя граница нормы (LLN)
• Кальций в сыворотке >= LLN
• Магний в сыворотке >= LLN
• Калий в сыворотке >= LLN
• Субъекты женского пола детородного возраста не должны быть беременны при скрининге; женщины детородного возраста определяются как женщины в пременопаузе, способные забеременеть (т. е. женщины, у которых были какие-либо признаки менструаций в течение последних 12 месяцев, за исключением тех, у которых ранее была гистерэктомия); тем не менее, женщины с аменореей в течение 12 и более месяцев по-прежнему считаются способными к деторождению, если аменорея, возможно, вызвана предшествующей химиотерапией, приемом антиэстрогенов, низкой массой тела, угнетением функции яичников или другими причинами.

• Воздействие кабозантиниба на развивающийся плод человека неизвестно; по этой причине, а также поскольку известно, что ингибиторы тирозинкиназы, а также другие терапевтические средства, используемые в этом испытании, обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватные средства контрацепции (см. ниже) до включения в исследование и в течение всего периода исследования. продолжительность участия в исследовании; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и через 4 месяца после завершения приема кабозантиниба.

  • Сексуально активные субъекты (мужчины и женщины) должны дать согласие на использование приемлемых с медицинской точки зрения барьерных методов контрацепции (например, мужской или женский презерватив) в ходе исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов), даже если перорально также используются противозачаточные средства; все субъекты с репродуктивным потенциалом должны согласиться на использование как барьерного метода, так и второго метода контроля над рождаемостью в ходе исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
• Метастатический или нерезектабельный местно-распространенный
• Задокументированное прогрессирование заболевания (в соответствии с RECIST v1.1) до включения в исследование; для пациентов с остеосаркомой это прогрессирование будет подтверждено центральным осмотром на основании двух КТ или магнитно-резонансной томографии (МРТ), полученных менее чем за 6 месяцев в период 12 месяцев до включения
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• В соответствии с французскими регулирующими органами: пациенты с французским социальным обеспечением в соответствии с французским законодательством, касающимся биомедицинских исследований (Закон Huriet 88-1138 и соответствующие указы)

Критерий исключения:

• Субъект получал цитотоксическую химиотерапию (включая экспериментальную цитотоксическую химиотерапию) или биологические агенты (например, цитокины или антитела) в течение 3 недель или нитрозомочевину/митомицин С в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Предварительное лечение кабозантинибом
• Лучевая терапия при метастазах в кости в течение 2 недель, любая другая наружная лучевая терапия в течение 4 недель до первой дозы исследуемого лечения; системное лечение радионуклидами в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата; субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей лучевой терапии не подходят
• прием любого низкомолекулярного ингибитора киназы (включая исследуемый ингибитор киназы) в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата; примечание: пациенты с раком предстательной железы, получающие в настоящее время агонисты лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (ЛГРГ) или гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), могут продолжать принимать эти препараты.
• Субъект получил любой другой тип исследуемого агента в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Субъект не восстановился до исходного уровня или общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE) = < степени 1 от токсичности, вызванной всеми предшествующими видами лечения, за исключением алопеции и других неклинически значимых нежелательных явлений (НЯ).
• У субъекта первичная опухоль головного мозга.
• Известные метастазы в головной мозг или краниальное эпидуральное заболевание, если они не получают адекватного лечения с помощью лучевой терапии и/или хирургического вмешательства (включая радиохирургию) и стабильны в течение как минимум 2 недель до первой дозы исследуемого препарата; подходящие субъекты должны быть неврологически бессимптомными и не получать лечения кортикостероидами на момент начала исследуемого лечения.
• У субъекта протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) >= 1,3 x лабораторная ВГН в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата
• Субъекту требуется сопутствующее лечение в терапевтических дозах антикоагулянтами, такими как варфарин или родственные варфарину средства, гепарин, тромбин или ингибиторы фактора Ха, или антитромбоцитарные средства (например, клопидогрель); разрешены низкие дозы аспирина (=< 81 мг/день), низкие дозы варфарина (=< 1 мг/день) и низкомолекулярный гепарин (НМГ) в профилактических целях.

• Субъекту требуется длительное сопутствующее лечение сильными индукторами цитохрома P450 семейства 3, подсемейства A, полипептида 4 (CYP3A4) (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал и зверобой)

  • важно регулярно обращаться к часто обновляемому списку; медицинские справочные тексты, такие как настольный справочник врачей, также могут содержать эту информацию; в рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами и о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент рассматривает возможность приема нового безрецептурного лекарства или растительный продукт

• Субъект испытал любое из следующего:

  • Клинически значимое желудочно-кишечное кровотечение в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
  • Кровохарканье >= 0,5 чайной ложки (2,5 мл) красной крови в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
  • Любые другие признаки, указывающие на легочное кровотечение в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
• У субъекта есть рентгенологические признаки кавитационного(ых) поражения(й) легких.
• У субъекта опухоль соприкасается с крупными кровеносными сосудами, проникает в них или окружает их.
• У субъекта есть признаки прорастания опухоли в желудочно-кишечный тракт (пищевод, желудок, тонкую или толстую кишку, прямую кишку или задний проход) или любые признаки эндотрахеальной или эндобронхиальной опухоли в течение 28 дней до приема первой дозы кабозантиниба.

• Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  • Сердечно-сосудистые расстройства, в том числе:

    • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН): Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA), класс III (умеренная) или класс IV (тяжелая) на момент скрининга
    • Сопутствующая неконтролируемая гипертензия, определяемая как устойчивое артериальное давление (АД) > 150 мм рт. ст. систолическое или > 90 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию в течение 7 дней после приема первой дозы исследуемого препарата.
    • Любая история врожденного синдрома удлиненного интервала QT

    • Любое из следующего в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата:

      • Нестабильная стенокардия
      • Клинически значимые нарушения сердечного ритма
      • Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА] или другое ишемическое событие)
      • Инфаркт миокарда
      • Тромбоэмболическое событие, требующее терапевтической антикоагулянтной терапии (примечание: пациенты с венозным фильтром [напр. кава-фильтр] не подходят для данного исследования)

  • Желудочно-кишечные расстройства, особенно те, которые связаны с высоким риском перфорации или образования свищей, включая:

    • Любое из следующего в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата

      • Внутрибрюшная опухоль/метастазы, прорастающие в слизистую оболочку ЖКТ
      • Любые признаки активной язвенной болезни, пациенты должны быть полностью выздоровели.
      • При любых признаках воспалительного заболевания кишечника (включая язвенный колит и болезнь Крона), дивертикулита, холецистита, симптоматического холангита или аппендицита пациенты должны быть полностью излечены от этих состояний.
      • Синдром мальабсорбции

    • Любое из следующего в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата:

      • Брюшной свищ
      • Желудочно-кишечная перфорация
      • Непроходимость кишечника или обструкция выхода из желудка
      • Внутрибрюшной абсцесс; Примечание: полное разрешение внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до начала лечения кабозантинибом, даже если абсцесс возник более чем за 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата.
  • Другие нарушения, связанные с высоким риском образования свищей, включая чрескожную эндоскопическую гастростому (ЧЭГ) с установкой трубки в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемой терапии.

  • Другие клинически значимые расстройства, такие как:

    • Активная инфекция, требующая системного лечения в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
    • Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата
    • История пересадки органов
    • Сопутствующий некомпенсированный гипотиреоз или дисфункция щитовидной железы в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата

    • История крупных хирургических вмешательств следующая:

      • Серьезная операция в течение 12 недель до первой дозы исследуемого препарата; полное заживление ран после серьезной хирургической операции должно произойти за 1 месяц до первой дозы исследуемого препарата.
      • Малая хирургия (включая неосложненное удаление зубов) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата с полным заживлением раны не менее чем за 10 дней до первой дозы исследуемого препарата; субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предыдущей операции не имеют права
• Субъект не может глотать таблетки
• Субъект имеет скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) > 500 мс в течение 28 дней до лечения; примечание: если установлено, что исходный интервал QTcF > 500 мс, следует выполнить две дополнительные электрокардиограммы (ЭКГ) с интервалом не менее 3 минут; если среднее значение этих трех последовательных результатов для QTcF = < 500 мс, субъект соответствует критериям в этом отношении
• Субъект не может или не желает соблюдать протокол исследования или в полной мере сотрудничать с исследователем или уполномоченным лицом.
• У субъекта были доказательства в течение 2 лет после начала исследуемого лечения другого злокачественного новообразования, которое требовало системного лечения.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с кабозантинибом.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку кабозантиниб является ингибитором тирозинкиназы с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери кабозантинибом, следует прекратить грудное вскармливание, если мать получает кабозантиниб; эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с кабозантинибом; кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией; соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Участие в исследовании, включающем медицинское или терапевтическое вмешательство в течение последних 30 дней.
• Предыдущее участие в этом исследовании