Cabozantinib S-Malat bei der Behandlung von Patienten mit rezidiviertem Osteosarkom oder Ewing-Sarkom

Einschlusskriterien:

• Junge Patienten im Alter zwischen 12 und 15 Jahren konnten nur in 6 Zentren aufgenommen werden (Bordeaux, Lyon, Villejuif, Lille, Marseille und Paris)
• Patienten müssen eine histologisch bestätigte Diagnose eines Osteosarkoms oder Ewing-Sarkoms durch eine zentrale Überprüfung haben, es sei denn, die Diagnose wurde bereits durch das Netzwerk RRePS (Reseau de Reference en Pathologie des Sarcomes et des Tissus Mous et des Visceres) bestätigt
• Rückfall nach Standard-Chemotherapie
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben (Läsion in einem zuvor bestrahlten Feld könnte als messbar angesehen werden, wenn sie zum Zeitpunkt der Aufnahme fortschreitet) definiert gemäß RECIST v1.1 mit mindestens einer Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) gemessen werden kann >= 10 mm mit Spiral-Computertomographie (CT)-Scan
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Lymphozytenzahl > 1.000/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3,0 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
• Kreatinin = < 1,5 x ULN ODER Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert (Cockcroft-Formel)
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Serumalbumin >= 2,8 g/dl
• Lipase < 2,0 x ULN und kein radiologischer oder klinischer Hinweis auf eine Pankreatitis
• Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) = < 1
• Serumphosphat >= untere Grenze des Normalwerts (LLN)
• Serumkalzium >= LLN
• Serummagnesium >= LLN
• Serumkalium >= LLN
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen beim Screening nicht schwanger sein; Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als prämenopausale Frauen, die schwanger werden können (dh Frauen, die in den letzten 12 Monaten Anzeichen von Menstruation hatten, mit Ausnahme von Frauen, die zuvor eine Hysterektomie hatten); Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten amenorrhoisch sind, gelten jedoch immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorherige Chemotherapie, Antiöstrogene, ein niedriges Körpergewicht, eine Unterdrückung der Eierstöcke oder andere Gründe zurückzuführen ist

• Die Wirkungen von Cabozantinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; Aus diesem Grund und weil Tyrosinkinase-Hemmer sowie andere Therapeutika, die in dieser Studie verwendet werden, bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Anwendung einer angemessenen Empfängnisverhütung (siehe unten) zustimmen Dauer der Studienteilnahme; sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie an dieser Studie teilnimmt, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Männer, die in dieses Protokoll aufgenommen oder behandelt werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Cabozantinib-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden

  • Sexuell aktive Probanden (Männer und Frauen) müssen zustimmen, medizinisch anerkannte Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondome für Männer oder Frauen) während der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (der Studienmedikamente) anzuwenden, auch wenn sie oral verabreicht werden Verhütungsmittel werden ebenfalls verwendet; alle reproduktionsfähigen Probanden müssen zustimmen, sowohl eine Barrieremethode als auch eine zweite Methode der Empfängnisverhütung während des Studienverlaufs und für 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments/der Studienmedikamente anzuwenden.
• Metastasen oder nicht resezierbar lokal fortgeschritten
• Dokumentierter Krankheitsverlauf (gemäß RECIST v1.1) vor Studieneintritt; Bei Patienten mit Osteosarkom wird diese Progression durch eine zentrale Überprüfung auf der Grundlage von zwei CT-Scans oder Magnetresonanztomographien (MRT) bestätigt, die weniger als 6 Monate im Zeitraum von 12 Monaten vor der Aufnahme durchgeführt wurden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• In Übereinstimmung mit den französischen Aufsichtsbehörden: Patienten mit französischer Sozialversicherung gemäß dem französischen Gesetz über biomedizinische Forschung (Huriet-Gesetz 88-1138 und zugehörige Dekrete)

Ausschlusskriterien:

• Der Proband hat innerhalb von 3 Wochen eine zytotoxische Chemotherapie (einschließlich zytotoxischer Prüfchemotherapie) oder biologische Wirkstoffe (z. B. Zytokine oder Antikörper) oder innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung Nitrosoharnstoffe/Mitomycin C erhalten
• Vorbehandlung mit Cabozantinib
• Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen, jede andere externe Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus einer vorherigen Strahlentherapie sind nicht teilnahmeberechtigt
• Erhalt eines beliebigen niedermolekularen Kinase-Inhibitors (einschließlich Kinase-Inhibitor in der Erprobung) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung; Hinweis: Patienten mit Prostatakrebs, die derzeit Luteinisierungshormon-Releasing-Hormon (LHRH)- oder Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten erhalten, können mit diesen Wirkstoffen weiterbehandelt werden
• Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine andere Art von Prüfsubstanz erhalten
• Der Proband hat sich aufgrund aller vorherigen Therapien außer Alopezie und anderen nicht klinisch signifikanten unerwünschten Ereignissen (AEs) nicht auf den Ausgangswert oder die Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) = < Grad 1 erholt.
• Das Subjekt hat einen primären Hirntumor
• Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung, sofern sie nicht angemessen mit Strahlentherapie und/oder Operation (einschließlich Radiochirurgie) behandelt wurden und mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments stabil waren; geeignete Probanden müssen zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung sein
• Der Proband hat innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Prothrombinzeit (PT)/international normalisierte Ratio (INR) oder einen partiellen Thromboplastinzeit (PTT)-Test >= 1,3 x ULN des Labors
• Das Subjekt benötigt eine gleichzeitige Behandlung in therapeutischen Dosen mit Antikoagulantien wie Warfarin oder mit Warfarin verwandten Mitteln, Heparin, Thrombin oder Faktor-Xa-Inhibitoren oder Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Clopidogrel); niedrig dosiertes Aspirin (= < 81 mg/Tag), niedrig dosiertes Warfarin (= < 1 mg/Tag) und prophylaktisches niedermolekulares Heparin (LMWH) sind erlaubt

• Das Subjekt benötigt eine chronische Begleitbehandlung mit starken Induktoren von Cytochrom P450 Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4) (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital und Johanniskraut)

  • es ist wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte Liste zu konsultieren; medizinische Referenztexte wie die Physicians' Desk Reference können diese Informationen ebenfalls enthalten; Im Rahmen des Verfahrens zur Einschreibung/Einwilligung nach Aufklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Betracht zieht pflanzliches Produkt

• Das Subjekt hat eine der folgenden Erfahrungen gemacht:

  • Klinisch signifikante gastrointestinale Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
  • Hämoptyse von >= 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
  • Alle anderen Anzeichen, die auf eine Lungenblutung hinweisen, innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Das Subjekt hat röntgenologische Beweise für kavitierende Lungenläsion(en)
• Das Subjekt hat einen Tumor, der mit größeren Blutgefäßen in Kontakt steht, in sie eindringt oder diese umschließt
• Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib Anzeichen eines Tumoreinbruchs in den Gastrointestinaltrakt (Ösophagus, Magen, Dünn- oder Dickdarm, Rektum oder Anus) oder Anzeichen eines endotrachealen oder endobronchialen Tumors

• Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen einschließlich:

    • Kongestive Herzinsuffizienz (CHF): New York Heart Association (NYHA) Klasse III (moderat) oder Klasse IV (schwer) zum Zeitpunkt des Screenings
    • Gleichzeitige unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 150 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
    • Jede Vorgeschichte eines angeborenen Long-QT-Syndroms

    • Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

      • Instabile Angina pectoris
      • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen
      • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA] oder anderer ischämischer Ereignisse)
      • Herzinfarkt
      • Thromboembolisches Ereignis, das eine therapeutische Antikoagulation erfordert (Hinweis: Patienten mit einem venösen Filter [z. Vena-Cava-Filter] sind für diese Studie nicht geeignet)

  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, insbesondere solche, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind, einschließlich:

    • Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments

      • Intraabdomineller Tumor/Metastasen, die in die GI-Schleimhaut eindringen
      • Bei Anzeichen einer aktiven Magengeschwür-Erkrankung müssen die Patienten vollständig genesen sein
      • Bei Anzeichen einer entzündlichen Darmerkrankung (einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatischer Cholangitis oder Blinddarmentzündung müssen sich die Patienten vollständig von diesen Erkrankungen erholt haben
      • Malabsorptionssyndrom

    • Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

      • Bauchfistel
      • Magen-Darm-Perforation
      • Darmverschluss oder Magenausgangsverschluss
      • intraabdomineller Abszess; Hinweis: Die vollständige Auflösung eines intraabdominellen Abszesses muss vor Beginn der Behandlung mit Cabozantinib bestätigt werden, selbst wenn der Abszess mehr als 6 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments aufgetreten ist
  • Andere Erkrankungen, die mit einem hohen Risiko einer Fistelbildung einhergehen, einschließlich perkutaner endoskopischer Gastrostomie (PEG)-Sonde innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studientherapie

  • Andere klinisch signifikante Erkrankungen wie:

    • Aktive Infektion, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Behandlung erfordert
    • Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
    • Geschichte der Organtransplantation
    • Gleichzeitige unkompensierte Hypothyreose oder Schilddrüsenfunktionsstörung innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

    • Geschichte der großen Operation wie folgt:

      • Größere Operation innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; vollständige Wundheilung nach einem größeren chirurgischen Eingriff muss 1 Monat vor der ersten Dosis der Studienbehandlung stattgefunden haben
      • Kleinere chirurgische Eingriffe (einschließlich unkomplizierter Zahnextraktionen) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments mit vollständiger Wundheilung mindestens 10 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt
• Das Subjekt ist nicht in der Lage, Tabletten zu schlucken
• Das Subjekt hat innerhalb von 28 Tagen vor der Behandlung ein korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms; Hinweis: Wenn ein anfängliches QTcF von > 500 ms festgestellt wird, sollten zwei zusätzliche Elektrokardiogramme (EKGs) im Abstand von mindestens 3 Minuten durchgeführt werden; Wenn der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF = < 500 ms ist, erfüllt der Proband die Eignung in dieser Hinsicht
• Der Proband ist nicht in der Lage oder nicht bereit, sich an das Studienprotokoll zu halten oder vollständig mit dem Prüfer oder Beauftragten zu kooperieren
• Der Proband hatte innerhalb von 2 Jahren nach Beginn der Studienbehandlung Hinweise auf eine andere bösartige Erkrankung, die eine systemische Behandlung erforderte
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Cabozantinib zurückzuführen sind
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Cabozantinib ein Tyrosinkinase-Hemmer mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist; Da nach der Behandlung der Mutter mit Cabozantinib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Cabozantinib behandelt wird. diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• Patienten mit positivem Human-Immunschwäche-Virus (HIV) unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Cabozantinib nicht geeignet; außerdem besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden; geeignete Studien werden bei Patienten durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist
• Teilnahme an einer Studie mit medizinischer oder therapeutischer Intervention in den letzten 30 Tagen
• Vorherige Teilnahme an dieser Studie