Cabozantinib S-malat til behandling af patienter med recidiverende osteosarkom eller Ewing-sarkom

Inklusionskriterier:

• Ung patientalder mellem 12 og 15 kan kun inkluderes i 6 centre (Bordeaux, Lyon, Villejuif, Lille, Marseille og Paris)
• Patienter skal have histologisk bekræftet diagnose osteosarkom eller Ewing-sarkom ved central gennemgang, undtagen hvis diagnosen allerede er bekræftet af RRePS-netværket (Reseau de Reference en Pathologie des Sarcomes et des Tissus Mous et des Visceres)
• Tilbagefaldende sygdom efter standard kemoterapi
• Patienter skal have målbar sygdom (læsion i tidligere bestrålet felt kan betragtes som målbar, hvis progressiv ved inklusion) defineret i henhold til RECIST v1.1 med mindst én læsion, der kan måles i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som >= 10 mm med spiral computertomografi (CT) scanning
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1
• Forventet levetid på mere end 3 måneder
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Lymfocyttal > 1.000/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3,0 x institutionel øvre normalgrænse
• Kreatinin =< 1,5 x ULN ELLER kreatininclearance >= 50 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionelt normalt (Cockcroft-formel)
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Serumalbumin >= 2,8 g/dL
• Lipase < 2,0 x ULN og ingen radiologiske eller kliniske tegn på pancreatitis
• Urin protein/kreatinin ratio (UPCR) =< 1
• Serumfosfor >= nedre normalgrænse (LLN)
• Serumcalcium >= LLN
• Serummagnesium >= LLN
• Serumkalium >= LLN
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder må ikke være gravide ved screening; kvinder i den fødedygtige alder defineres som præmenopausale kvinder, der er i stand til at blive gravide (dvs. kvinder, der har haft tegn på menstruation inden for de seneste 12 måneder, med undtagelse af dem, der har fået foretaget en tidligere hysterektomi); kvinder, der har været amenoré i 12 eller flere måneder, anses dog stadig for at være i den fødedygtige alder, hvis amenoréen muligvis skyldes tidligere kemoterapi, antiøstrogener, lav kropsvægt, ovarieundertrykkelse eller andre årsager

• Virkningerne af Cabozantinib på det udviklende menneskelige foster er ukendt; af denne grund, og fordi tyrosinkinasehæmmere såvel som andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (se nedenfor) inden undersøgelsens start og for varighed af studiedeltagelse; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutningen af ​​cabozantinib administration

  • Seksuelt aktive forsøgspersoner (mænd og kvinder) skal acceptere at bruge medicinsk accepterede barriere-præventionsmetoder (f.eks. mandligt eller kvindeligt kondom) i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, selvom det er oralt præventionsmidler bruges også; alle forsøgspersoner med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge både en barrieremetode og en anden præventionsmetode i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlerne.
• Metastatisk eller uoperabel lokalt fremskreden
• Dokumenteret sygdomsprogression (i henhold til RECIST v1.1) før studiestart; for patienter med osteosarkom vil denne progression blive bekræftet ved central gennemgang på grundlag af to CT-scanninger eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) opnået mindre end 6 måneder i perioden på 12 måneder før inklusion
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• I overensstemmelse med franske tilsynsmyndigheder: Patienter med fransk social sikring i overensstemmelse med den franske lov vedrørende biomedicinsk forskning (Huriet Law 88-1138 og relaterede dekreter)

Ekskluderingskriterier:

• Forsøgspersonen har modtaget cytotoksisk kemoterapi (herunder forsøgs cytotoksisk kemoterapi) eller biologiske midler (f.eks. cytokiner eller antistoffer) inden for 3 uger, eller nitrosoureas/mitomycin C inden for 6 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Forudgående behandling med cabozantinib
• Strålebehandling for knoglemetastaser inden for 2 uger, enhver anden ekstern strålebehandling inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen; systemisk behandling med radionuklider inden for 6 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen; forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling er ikke kvalificerede
• Modtagelse af enhver type småmolekylekinasehæmmer (inklusive undersøgelseskinasehæmmer) inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen; bemærk: forsøgspersoner med prostatacancer, der i øjeblikket får luteiniserende hormon-frigivende hormon (LHRH) eller gonadotropin-releasing hormon (GnRH) agonister, kan opretholdes på disse midler
• Forsøgspersonen har modtaget enhver anden type forsøgsmiddel inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Forsøgspersonen er ikke kommet sig til baseline eller Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) =< grad 1 fra toksicitet på grund af alle tidligere behandlinger undtagen alopeci og andre ikke-klinisk signifikante bivirkninger (AE'er)
• Forsøgspersonen har en primær hjernetumor
• Kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, medmindre de er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inklusive strålekirurgi) og stabile i mindst 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen; kvalificerede forsøgspersoner skal være neurologisk asymptomatiske og uden kortikosteroidbehandling på tidspunktet for starten af ​​studiebehandlingen
• Forsøgspersonen har protrombintid (PT)/international normaliseret ratio (INR) eller partiel tromboplastintid (PTT) test >= 1,3 x laboratoriets ULN inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Individet kræver samtidig behandling, i terapeutiske doser, med antikoagulanter, såsom warfarin eller warfarin-relaterede midler, heparin, thrombin eller faktor Xa-hæmmere eller antiblodplademidler (f.eks. clopidogrel); lavdosis aspirin (=< 81 mg/dag), lavdosis warfarin (=< 1 mg/dag) og profylaktisk lavmolekylær heparin (LMWH) er tilladt

• Individet kræver kronisk samtidig behandling af stærke cytochrom P450 familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) inducere (fx dexamethason, phenytoin, carbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, phenobarbital og St.

  • det er vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret liste; medicinske referencetekster såsom Physicians' Desk Reference kan også give disse oplysninger; som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt

• Emnet har oplevet noget af følgende:

  • Klinisk signifikant gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
  • Hæmoptyse på >= 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
  • Andre tegn på lungeblødning inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Forsøgspersonen har radiografisk tegn på kaviterende lungelæsioner
• Individet har en tumor i kontakt med, invaderer eller omslutter nogen større blodkar
• Forsøgspersonen har tegn på tumor, der invaderer mave-tarmkanalen (esophagus, mave, tynd- eller tyktarm, rektum eller anus), eller tegn på endotracheal eller endobronchial tumor inden for 28 dage før den første dosis af cabozantinib

• Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

  • Kardiovaskulære lidelser, herunder:

    • Kongestiv hjerteinsufficiens (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (moderat) eller klasse IV (alvorlig) på screeningstidspunktet
    • Samtidig ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 150 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
    • Enhver historie med medfødt lang QT-syndrom

    • Enhver af følgende inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

      • Ustabil angina pectoris
      • Klinisk signifikante hjertearytmier
      • Slagtilfælde (inklusive forbigående iskæmisk anfald [TIA] eller anden iskæmisk hændelse)
      • Myokardieinfarkt
      • Tromboembolisk hændelse, der kræver terapeutisk antikoagulering (bemærk: forsøgspersoner med et venefilter [f.eks. vena cava filter] er ikke kvalificerede til denne undersøgelse)

  • Gastrointestinale lidelser, især dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse, herunder:

    • Enhver af følgende inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

      • Intraabdominal tumor/metastaser, der invaderer GI-slimhinden
      • Hvis der er tegn på aktiv mavesår, skal patienterne være fuldstændig restituerede
      • Ethvert tegn på inflammatorisk tarmsygdom (herunder colitis ulcerosa og Crohns sygdom), diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse, skal patienterne være fuldstændigt raske fra disse tilstande
      • Malabsorptionssyndrom

    • Enhver af følgende inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

      • Abdominal fistel
      • Gastrointestinal perforation
      • Tarmobstruktion eller maveudløbsobstruktion
      • Intraabdominal byld; bemærk: fuldstændig opløsning af en intraabdominal byld skal bekræftes før påbegyndelse af behandling med cabozantinib, selvom bylden opstod mere end 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
  • Andre lidelser forbundet med en høj risiko for fisteldannelse, inklusive perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) rørplacering inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

  • Andre klinisk signifikante lidelser såsom:

    • Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
    • Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
    • Historie om organtransplantation
    • Samtidig ukompenseret hypothyroidisme eller skjoldbruskkirteldysfunktion inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

    • Historien om større operationer som følger:

      • Større operation inden for 12 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen; fuldstændig sårheling fra større operation skal være sket 1 måned før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
      • Mindre operation (inklusive ukomplicerede tandudtrækninger) inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen med fuldstændig sårheling mindst 10 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen; forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede
• Forsøgspersonen er ikke i stand til at sluge tabletter
• Forsøgspersonen har et korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 500 ms inden for 28 dage før behandling; Bemærk: hvis initial QTcF viser sig at være > 500 ms, skal der udføres yderligere to elektrokardiogrammer (EKG'er) adskilt med mindst 3 minutter; hvis gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTcF er =< 500 ms, opfylder emnet berettigelse i denne henseende
• Forsøgspersonen er ude af stand til eller vil ikke overholde undersøgelsesprotokollen eller samarbejde fuldt ud med investigator eller udpeget
• Forsøgspersonen har inden for 2 år efter påbegyndelsen af ​​studiebehandlingen haft bevis for en anden malignitet, som krævede systemisk behandling
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som cabozantinib
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi cabozantinib er en tyrosinkinasehæmmer med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med cabozantinib, bør amning seponeres, hvis moderen behandles med cabozantinib; disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• Human immundefektvirus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med cabozantinib; desuden har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi; passende undersøgelser vil blive udført hos patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret
• Deltagelse i en undersøgelse, der involverer en medicinsk eller terapeutisk intervention inden for de sidste 30 dage
• Forudgående deltagelse i denne undersøgelse