Cabozantinib S-malato nel trattamento di pazienti con osteosarcoma recidivante o sarcoma di Ewing

Criterio di inclusione:

• I giovani pazienti di età compresa tra 12 e 15 anni potrebbero essere inclusi solo in 6 centri (Bordeaux, Lione, Villejuif, Lille, Marsiglia e Parigi)
• I pazienti devono avere una diagnosi istologicamente confermata di osteosarcoma o sarcoma di Ewing mediante revisione centrale, a meno che la diagnosi sia già stata confermata dalla rete RRePS (Reseau de Reference en Pathologie des Sarcomes et des Tissus Mous et des Visceres)
• Malattia recidivante dopo chemioterapia standard
• I pazienti devono avere una malattia misurabile (la lesione nel campo precedentemente irradiato potrebbe essere considerata misurabile se progressiva all'inclusione) definita come da RECIST v1.1 con almeno una lesione che può essere misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come >= 10 mm con tomografia computerizzata spirale (TC).
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Conta dei linfociti > 1.000/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 3,0 x limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina =< 1,5 x ULN O clearance della creatinina >= 50 mL/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale (formula di Cockcroft)
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Albumina sierica >= 2,8 g/dL
• Lipasi < 2,0 x ULN e nessuna evidenza radiologica o clinica di pancreatite
• Rapporto proteine ​​urinarie/creatinina (UPCR) =< 1
• Fosforo sierico >= limite inferiore della norma (LLN)
• Calcio sierico >= LLN
• Magnesio sierico >= LLN
• Potassio sierico >= LLN
• I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere in stato di gravidanza allo screening; le femmine in età fertile sono definite come femmine in premenopausa in grado di rimanere incinta (cioè, femmine che hanno avuto segni di mestruazioni negli ultimi 12 mesi, ad eccezione di quelle che hanno subito un'isterectomia precedente); tuttavia, le donne che sono state amenorroiche per 12 o più mesi sono ancora considerate in età fertile se l'amenorrea è probabilmente dovuta a precedente chemioterapia, antiestrogeni, basso peso corporeo, soppressione ovarica o altri motivi

• Gli effetti di Cabozantinib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; per questo motivo e poiché gli agenti inibitori della tirosin-chinasi così come altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (vedi sotto) prima dell'ingresso nello studio e per il durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di cabozantinib

  • I soggetti sessualmente attivi (uomini e donne) devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi di barriera accettati dal punto di vista medico (ad es. Preservativo maschile o femminile) durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio, anche se orale si usano anche contraccettivi; tutti i soggetti con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare sia un metodo di barriera che un secondo metodo di controllo delle nascite durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio
• Localmente avanzato metastatico o non resecabile
• Progressione della malattia documentata (secondo RECIST v1.1) prima dell'ingresso nello studio; per i pazienti con osteosarcoma, questa progressione sarà confermata dalla revisione centrale sulla base di due scansioni TC o risonanza magnetica (MRI) ottenute a meno di 6 mesi nel periodo di 12 mesi prima dell'inclusione
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• In conformità con le autorità di regolamentazione francesi: Pazienti con previdenza sociale francese in conformità con la legge francese relativa alla ricerca biomedica (Legge Huriet 88-1138 e relativi decreti)

Criteri di esclusione:

• - Il soggetto ha ricevuto chemioterapia citotossica (inclusa la chemioterapia citotossica sperimentale) o agenti biologici (ad es. citochine o anticorpi) entro 3 settimane o nitrosourea/mitomicina C entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
• Precedente trattamento con cabozantinib
• Radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane, qualsiasi altra radioterapia esterna entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio; trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio; i soggetti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti da precedente radioterapia non sono ammissibili
• Ricezione di qualsiasi tipo di inibitore della chinasi a piccole molecole (incluso l'inibitore della chinasi sperimentale) entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio; nota: i soggetti con cancro alla prostata che attualmente ricevono agonisti dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) o dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) possono essere mantenuti su questi agenti
• - Il soggetto ha ricevuto qualsiasi altro tipo di agente sperimentale entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• Il soggetto non si è ripreso al basale o ai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) = < grado 1 dalla tossicità dovuta a tutte le terapie precedenti ad eccezione dell'alopecia e di altri eventi avversi non clinicamente significativi (EA)
• Il soggetto ha un tumore cerebrale primario
• Metastasi cerebrali note o malattia epidurale craniale a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (inclusa la radiochirurgia) e stabili per almeno 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio; i soggetti idonei devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento con corticosteroidi al momento dell'inizio del trattamento in studio
• - Il soggetto presenta tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) o test del tempo di tromboplastina parziale (PTT) >= 1,3 volte l'ULN di laboratorio entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• Il soggetto richiede un trattamento concomitante, a dosi terapeutiche, con anticoagulanti come warfarin o agenti correlati al warfarin, eparina, inibitori della trombina o del fattore Xa, o agenti antipiastrinici (ad esempio, clopidogrel); sono consentiti aspirina a basso dosaggio (=< 81 mg/giorno), warfarin a basso dosaggio (=< 1 mg/giorno) ed eparina profilattica a basso peso molecolare (LMWH)

• Il soggetto necessita di un trattamento concomitante cronico di forti induttori del citocromo P450 famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4) (ad es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital e erba di San Giovanni)

  • è importante consultare regolarmente un elenco aggiornato di frequente; anche i testi di riferimento medico come il Physicians' Desk Reference possono fornire queste informazioni; come parte delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico

• Il soggetto ha sperimentato una delle seguenti condizioni:

  • Sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
  • Emottisi >= 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
  • Qualsiasi altro segno indicativo di emorragia polmonare entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
• Il soggetto ha evidenza radiografica di lesioni polmonari cavitanti
• Il soggetto ha un tumore in contatto, che invade o riveste uno qualsiasi dei principali vasi sanguigni
• Il soggetto ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale (GI) (esofago, stomaco, intestino tenue o crasso, retto o ano) o qualsiasi evidenza di tumore endotracheale o endobronchiale entro 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib

• Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  • Disturbi cardiovascolari tra cui:

    • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF): classe New York Heart Association (NYHA) III (moderata) o classe IV (grave) al momento dello screening
    • Ipertensione non controllata concomitante definita come pressione arteriosa (PA) sostenuta > 150 mm Hg sistolica o > 90 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio
    • Qualsiasi storia di sindrome congenita del QT lungo

    • Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio:

      • Angina pectoris instabile
      • Aritmie cardiache clinicamente significative
      • Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA] o altro evento ischemico)
      • Infarto miocardico
      • Evento tromboembolico che richiede terapia anticoagulante (nota: soggetti con filtro venoso [ad es. vena cava filter] non sono eleggibili per questo studio)

  • Patologie gastrointestinali, in particolare quelle associate ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole, tra cui:

    • Uno qualsiasi dei seguenti entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio

      • Tumore intra-addominale/metastasi che invadono la mucosa gastrointestinale
      • Qualsiasi evidenza di ulcera peptica attiva, i pazienti devono essere completamente recuperati
      • Qualsiasi evidenza di malattia infiammatoria intestinale (incluse colite ulcerosa e morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite, i pazienti devono essere completamente guariti da queste condizioni
      • Sindrome da malassorbimento

    • Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio:

      • Fistola addominale
      • Perforazione gastrointestinale
      • Ostruzione intestinale o ostruzione dello sbocco gastrico
      • ascesso intraddominale; nota: la completa risoluzione di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima di iniziare il trattamento con cabozantinib anche se l'ascesso si è verificato più di 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
  • Altri disturbi associati ad un alto rischio di formazione di fistole incluso il posizionamento del tubo per gastrostomia endoscopica percutanea (PEG) entro 3 mesi prima della prima dose della terapia in studio

  • Altri disturbi clinicamente significativi come:

    • Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
    • Ferita/ulcera/frattura ossea grave non cicatrizzante entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
    • Storia del trapianto di organi
    • Ipotiroidismo concomitante non compensato o disfunzione tiroidea entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio

    • Storia di chirurgia maggiore come segue:

      • Chirurgia maggiore entro 12 settimane prima della prima dose del trattamento in studio; la completa guarigione della ferita da intervento chirurgico maggiore deve essersi verificata 1 mese prima della prima dose del trattamento in studio
      • Chirurgia minore (comprese le estrazioni dentarie non complicate) entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio con guarigione completa della ferita almeno 10 giorni prima della prima dose del trattamento in studio; i soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili
• Il soggetto non è in grado di deglutire le compresse
• Il soggetto ha un intervallo QT corretto calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) > 500 ms entro 28 giorni prima del trattamento; nota: se il QTcF iniziale risulta essere > 500 ms, devono essere eseguiti due ulteriori elettrocardiogrammi (ECG) separati da almeno 3 minuti; se la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF è =< 500 ms, il soggetto soddisfa l'idoneità a tale riguardo
• Il soggetto non è in grado o non vuole rispettare il protocollo dello studio o collaborare pienamente con lo sperimentatore o il designato
• Il soggetto ha avuto evidenza entro 2 anni dall'inizio del trattamento in studio di un altro tumore maligno che ha richiesto un trattamento sistemico
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a cabozantinib
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché cabozantinib è un inibitore della tirosina chinasi con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con cabozantinib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con cabozantinib; questi rischi potenziali possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con cabozantinib; inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo; studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato
• Partecipazione a uno studio che prevede un intervento medico o terapeutico negli ultimi 30 giorni
• Precedente partecipazione a questo studio