Kabozantinib S-malát kiújult osteosarcomában vagy Ewing-szarkómában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A 12 és 15 év közötti fiatal betegeket csak 6 központba lehetett bevonni (Bordeaux, Lyon, Villejuif, Lille, Marseille és Párizs)
• A betegeknél központi felülvizsgálattal szövettanilag megerősített osteosarcoma vagy Ewing-szarkóma diagnózissal kell rendelkeznie, kivéve, ha a diagnózist az RRePS (Reseau de Reference en Pathologie des Sarcomes et des Tissus Mous et des Visceres) hálózat már megerősítette.
• Kiújult betegség standard kemoterápia után
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük (a korábban besugárzott területen a lézió mérhetőnek tekinthető, ha progresszív a befogadáskor), amelyet a RECIST v1.1 szerint határoztak meg, és legalább egy lézióval kell rendelkeznie, amely legalább egy dimenzióban mérhető (a leghosszabb átmérőt rögzíteni kell), >= 10 mm spirális komputertomográfiás (CT) vizsgálattal
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota =< 1
• 3 hónapnál hosszabb várható élettartam
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Limfocitaszám > 1000/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Összes bilirubin = < 1,5-szerese a normál érték felső határának (ULN)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) = < 3,0-szerese a normál intézményi felső határának
• Kreatinin = < 1,5 x ULN VAGY kreatinin clearance >= 50 ml/perc/1,73 m^2 azoknak a betegeknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát (Cockcroft-képlet)
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Szérum albumin >= 2,8 g/dl
• Lipáz < 2,0 x ULN, és nincs hasnyálmirigy-gyulladás radiológiai vagy klinikai bizonyítéka
• A vizelet fehérje/kreatinin aránya (UPCR) = 1
• Szérum foszfor >= a normál alsó határa (LLN)
• Szérum kalcium >= LLN
• Szérum magnézium >= LLN
• Szérum kálium >= LLN
• Fogamzóképes korú női alanyok nem lehetnek terhesek a szűréskor; a fogamzóképes korú nők a menopauza előtti nők, akik képesek teherbe esni (azaz olyan nők, akiknek az elmúlt 12 hónapban bármilyen bizonyítéka volt a menstruációra, kivéve azokat, akiknek korábban méheltávolítása volt); mindazonáltal a 12 vagy több hónapja amenorrhoeás nőket továbbra is fogamzóképesnek tekintik, ha az amenorrhoeát valószínűleg korábbi kemoterápia, antiösztrogének, alacsony testsúly, petefészek-szuppresszió vagy egyéb okok okozzák.

• A kabozantinibnek a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert; Emiatt, és mivel a tirozin-kináz gátló szerek, valamint az ebben a vizsgálatban használt egyéb terápiás szerek ismerten teratogén hatásúak, a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak bele kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába (lásd alább) a vizsgálatba való belépés előtt és a a tanulmányi részvétel időtartama; ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát; az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a kabozantinib beadása után 4 hónappal

  • A szexuálisan aktív alanyoknak (férfiak és nők) bele kell egyezniük abba, hogy a vizsgálat ideje alatt és a vizsgált gyógyszer(ek) utolsó adagja után 4 hónapig orvosilag elfogadott fogamzásgátlási akadálymódszereket (pl. férfi vagy női óvszer) alkalmaznak, még akkor is, ha szájon át adják. fogamzásgátlókat is használnak; minden reproduktív potenciállal rendelkező alanynak bele kell egyeznie a barrier módszer és a második fogamzásgátlási módszer alkalmazásába a vizsgálat során és a vizsgált gyógyszer(ek) utolsó adagját követő 4 hónapig.
• Áttétes vagy nem reszekálható lokálisan előrehaladott
• Dokumentált betegség progresszió (a RECIST v1.1 szerint) a vizsgálatba való belépés előtt; az osteosarcomában szenvedő betegek esetében ezt a progressziót központi felülvizsgálat igazolja, két CT-vizsgálat vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI) alapján, amelyeket a felvételt megelőző 12 hónapban kevesebb, mint 6 hónapja végeztek.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot
• A francia szabályozó hatóságokkal összhangban: Francia társadalombiztosítással rendelkező betegek az orvosbiológiai kutatásra vonatkozó francia törvénynek (88-1138 sz. Hurieti törvény és kapcsolódó rendeletek) megfelelően.

Kizárási kritériumok:

• Az alany citotoxikus kemoterápiát (beleértve a vizsgált citotoxikus kemoterápiát is) vagy biológiai szereket (pl. citokineket vagy antitesteket) kapott 3 héten belül, vagy nitrozoureát/mitomicin C-t 6 héten belül a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
• Előzetes kabozantinib kezelés
• Csontáttétek sugárkezelése 2 héten belül, bármely más külső sugárterápia a vizsgálati kezelés első dózisa előtt 4 héten belül; szisztémás radionuklidkezelés a vizsgálati kezelés első dózisa előtt 6 héten belül; Azok az alanyok, akiknél a korábbi sugárkezelés során klinikailag jelentős szövődmények jelentkeztek, nem jogosultak
• Bármilyen típusú kis molekulájú kináz gátló (beleértve a vizsgálati kináz gátlót is) kézhezvétele a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül; Megjegyzés: a jelenleg luteinizáló hormon-felszabadító hormon (LHRH) vagy gonadotropin-releasing hormon (GnRH) agonistát kapó prosztatarákos alanyok továbbra is kezelhetők ezekkel a szerekkel
• Az alany bármilyen más típusú vizsgálati szert kapott a vizsgálati kezelés első dózisa előtt 28 napon belül
• Az alany nem tért vissza a kiindulási állapothoz vagy a mellékhatások közös terminológiai kritériumaihoz (CTCAE) =< 1 a toxicitástól az összes korábbi terápia következtében, kivéve az alopeciát és más, nem klinikailag jelentős nemkívánatos eseményeket (AE)
• Az alanynak elsődleges agydaganata van
• ismert agyi metasztázisok vagy koponya epidurális betegsége, kivéve, ha megfelelően kezelték sugárterápiával és/vagy műtéttel (beleértve a sugársebészetet is), és a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 2 hétig stabil; az alkalmas alanyoknak neurológiailag tünetmentesnek és kortikoszteroid kezelés nélkül kell lenniük a vizsgálati kezelés megkezdésekor
• Az alany protrombin idő (PT)/nemzetközi normalizált arány (INR) vagy parciális tromboplasztin idő (PTT) tesztje >= 1,3-szorosa a laboratóriumi ULN-nek a vizsgálati kezelés első adagja előtti 7 napon belül
• Az alany egyidejű kezelést igényel terápiás dózisokban antikoagulánsokkal, például warfarinnal vagy warfarinnal rokon szerekkel, heparinnal, trombinnal vagy Xa faktor inhibitorokkal vagy vérlemezke-gátló szerekkel (például klopidogrél); kis dózisú aszpirin (=< 81 mg/nap), kis dózisú warfarin (=< 1 mg/nap) és profilaktikus kis molekulatömegű heparin (LMWH) megengedett

• Az alanynak krónikus egyidejű kezelésre van szüksége erős citokróm P450 család 3, A alcsalád, polipeptid 4 (CYP3A4) induktorokkal (például dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbitál és John's).

  • fontos, hogy rendszeresen olvassa el a gyakran frissített listát; az orvosi referenciaszövegek, mint például a Physicians' Desk Reference, szintén megadhatják ezt az információt; a beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatáról, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék

• Az alany a következők bármelyikét tapasztalta:

  • Klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri vérzés a vizsgálati kezelés első adagja előtti 6 hónapon belül
  • >= 0,5 teáskanál (2,5 ml) vörösvér vérzése a vizsgálati kezelés első adagja előtti 3 hónapon belül
  • Bármilyen egyéb tüdõvérzésre utaló tünet a vizsgálati kezelés elsõ adagja elõtt 3 hónapon belül
• Az alanynak radiográfiás bizonyítéka van kavitáló tüdőlézió(k)ra
• Az alanynak daganata van, amely érintkezésben van bármely nagyobb vérerrel, behatol vagy beburkolja azokat
• Az alanynak bizonyítéka van a gyomor-bélrendszeri (GI) traktusba (nyelőcsőbe, gyomorba, vékony- vagy vastagbélbe, végbélbe vagy végbélnyílásba) behatoló daganatra, vagy endotracheális vagy endobronchiális daganatra utaló bizonyítékok a kabozantinib első adagja előtt 28 napon belül.

• Az alany kontrollálatlan, jelentős interkurrens vagy közelmúltbeli betegségben szenved, beleértve, de nem kizárólagosan, a következő állapotokat:

  • Szív- és érrendszeri rendellenességek, beleértve:

    • Pangásos szívelégtelenség (CHF): New York Heart Association (NYHA) III. osztály (közepes) vagy IV. osztály (súlyos) a szűrés időpontjában
    • Egyidejű, kontrollálatlan magas vérnyomás, amelyet úgy definiálnak, mint tartós vérnyomás (BP) > 150 Hgmm szisztolés vagy > 90 Hgmm diasztolés az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére a vizsgálati kezelés első adagját követő 7 napon belül
    • Bármilyen veleszületett hosszú QT-szindróma anamnézisében

    • Az alábbiak bármelyike ​​a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül:

      • Instabil angina pectoris
      • Klinikailag jelentős szívritmuszavarok
      • Stroke (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot [TIA] vagy más ischaemiás eseményt)
      • Miokardiális infarktus
      • Terápiás antikoagulációt igénylő tromboembóliás esemény (megjegyzés: vénás szűrővel rendelkező személyek [pl. vena cava filter] nem alkalmasak erre a vizsgálatra)

  • Emésztőrendszeri rendellenességek, különösen azok, amelyek a perforáció vagy a sipolyképződés magas kockázatával járnak, beleértve:

    • Az alábbiak bármelyike ​​a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 28 napon belül

      • A gyomor-bél traktus nyálkahártyáját behatoló intraabdominális daganat/áttétek
      • Aktív peptikus fekélybetegség bármilyen jele esetén a betegeknek teljesen fel kell gyógyulniuk
      • Gyulladásos bélbetegség (beleértve a fekélyes vastagbélgyulladást és a Crohn-betegséget), a divertikulitisz, az epehólyag-gyulladás, a tünetekkel járó cholangitis vagy vakbélgyulladás bármely bizonyítéka, a betegeknek teljesen fel kell gyógyulniuk ezekből az állapotokból
      • Malabszorpciós szindróma

    • Az alábbiak bármelyike ​​a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül:

      • Hasi fisztula
      • Gasztrointesztinális perforáció
      • Bélelzáródás vagy gyomorkivezetés elzáródása
      • Intraabdominalis tályog; Megjegyzés: az intraabdominalis tályog teljes megszűnését meg kell erősíteni a kabozantinib-kezelés megkezdése előtt még akkor is, ha a tályog több mint 6 hónappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt jelentkezett
  • A sipolyképződés magas kockázatával összefüggő egyéb rendellenességek, beleértve a perkután endoszkópos gastrostomiás (PEG) tubus behelyezését a vizsgálati terápia első adagja előtti 3 hónapon belül

  • Egyéb klinikailag jelentős rendellenességek, mint pl.

    • Szisztémás kezelést igénylő aktív fertőzés a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül
    • Súlyos, nem gyógyuló seb/fekély/csonttörés a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül
    • A szervátültetés története
    • egyidejű, kompenzálatlan hypothyreosis vagy pajzsmirigy-diszfunkció a vizsgálati kezelés első adagja előtt 7 napon belül

    • A nagy műtétek története az alábbiak szerint:

      • Nagy műtét a vizsgálati kezelés első adagja előtt 12 héten belül; a nagy műtétből származó teljes sebgyógyulásnak 1 hónappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt be kell következnie
      • Kisebb műtét (beleértve a szövődménymentes foghúzást is) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül, teljes sebgyógyulással legalább 10 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt; Azok az alanyok, akiknél a korábbi műtétből származó, klinikailag jelentős szövődmények jelentkeztek, nem jogosultak
• Az alany nem tudja lenyelni a tablettákat
• Az alanynak a Fridericia képlettel (QTcF) számított korrigált QT-intervalluma > 500 ms a kezelés előtti 28 napon belül; megjegyzés: ha a kezdeti QTcF > 500 ms, akkor két további elektrokardiogramot (EKG) kell végezni, legalább 3 perccel elválasztva; ha a QTcF három egymást követő eredményének átlaga =< 500 ms, az alany e tekintetben megfelel a jogosultságnak
• Az alany nem képes vagy nem akarja betartani a vizsgálati protokollt, vagy teljes mértékben együttműködni a vizsgálóval vagy a megbízottal
• Az alanynak a vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 éven belül bizonyítéka volt egy másik rosszindulatú daganatra, amely szisztémás kezelést igényelt
• A kabozantinibhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a kabozantinib egy tirozin-kináz inhibitor, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat; mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya kabozantinib-kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát kabozantinibbel kezelik; ezek a potenciális kockázatok a jelen tanulmányban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő humán immundeficiencia vírus (HIV)-pozitív betegek nem alkalmasak a kabozantinibbel való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt; ezen túlmenően ezeknél a betegeknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket; megfelelő vizsgálatokat kell végezni a kombinált antiretrovirális terápiában részesülő betegeken, ha indokolt
• Részvétel orvosi vagy terápiás beavatkozást magában foglaló vizsgálatban az elmúlt 30 napban
• Korábbi részvétel ebben a tanulmányban