S-malato de cabozantinib en el tratamiento de pacientes con osteosarcoma recidivante o sarcoma de Ewing

Criterios de inclusión:

• Los pacientes jóvenes de entre 12 y 15 años solo pueden incluirse en 6 centros (Burdeos, Lyon, Villejuif, Lille, Marsella y París)
• Los pacientes deben tener un diagnóstico histológicamente confirmado de osteosarcoma o sarcoma de Ewing por revisión central, excepto si el diagnóstico ya fue confirmado por la red RRePS (Reseau de Reference en Pathologie des Sarcomes et des Tissus Mous et des Visceres)
• Enfermedad recidivante después de la quimioterapia estándar
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible (la lesión en el campo previamente irradiado podría considerarse medible si es progresiva en el momento de la inclusión) definida según RECIST v1.1 con al menos una lesión que pueda medirse en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como >= 10 mm con tomografía computarizada (TC) espiral
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 1
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Recuento de linfocitos > 1000/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3,0 x límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina =< 1,5 x LSN O aclaramiento de creatinina >= 50 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional (fórmula de Cockcroft)
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Albúmina sérica >= 2,8 g/dL
• Lipasa < 2,0 x ULN y sin evidencia radiológica o clínica de pancreatitis
• Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) =< 1
• Fósforo sérico >= límite inferior normal (LLN)
• Calcio sérico >= LLN
• Magnesio sérico >= LLN
• Potasio sérico >= LLN
• Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas en el momento de la selección; las mujeres en edad fértil se definen como mujeres premenopáusicas capaces de quedar embarazadas (es decir, mujeres que han tenido alguna evidencia de menstruación en los últimos 12 meses, con la excepción de aquellas que se sometieron a una histerectomía previa); sin embargo, las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más aún se consideran en edad fértil si la amenorrea posiblemente se deba a quimioterapia previa, antiestrógenos, bajo peso corporal, supresión ovárica u otras razones.

• Se desconocen los efectos de cabozantinib en el feto humano en desarrollo; Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes inhibidores de la tirosina quinasa, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos adecuados (ver a continuación) antes de ingresar al estudio y para el duración de la participación en el estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de cabozantinib

  • Los sujetos sexualmente activos (hombres y mujeres) deben aceptar usar métodos anticonceptivos de barrera médicamente aceptados (p. ej., preservativos masculinos o femeninos) durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, incluso si es oral. también se utilizan anticonceptivos; todos los sujetos con potencial reproductivo deben aceptar usar un método de barrera y un segundo método de control de la natalidad durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio.
• Localmente avanzado metastásico o irresecable
• Progresión documentada de la enfermedad (según RECIST v1.1) antes del ingreso al estudio; para los pacientes con osteosarcoma, esta progresión se confirmará mediante una revisión central sobre la base de dos tomografías computarizadas o imágenes por resonancia magnética (IRM) obtenidas en menos de 6 meses en el período de 12 meses antes de la inclusión
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• De acuerdo con las autoridades reguladoras francesas: pacientes con seguridad social francesa en cumplimiento de la ley francesa relativa a la investigación biomédica (Ley Huriet 88-1138 y decretos relacionados)

Criterio de exclusión:

• El sujeto ha recibido quimioterapia citotóxica (incluida la quimioterapia citotóxica en investigación) o agentes biológicos (p. ej., citoquinas o anticuerpos) dentro de las 3 semanas, o nitrosoureas/mitomicina C dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Tratamiento previo con cabozantinib
• Radioterapia para metástasis óseas dentro de las 2 semanas, cualquier otra radioterapia externa dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio; tratamiento sistémico con radionúclidos dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio; los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de la radioterapia previa no son elegibles
• Recibir cualquier tipo de inhibidor de quinasa de molécula pequeña (incluido el inhibidor de quinasa en investigación) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio; nota: los sujetos con cáncer de próstata que actualmente reciben agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) o de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) pueden continuar con estos agentes
• El sujeto ha recibido cualquier otro tipo de agente en investigación dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• El sujeto no se ha recuperado a la línea de base o Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos (CTCAE) = < grado 1 de la toxicidad debido a todas las terapias previas excepto alopecia y otros eventos adversos clínicamente significativos (AA)
• El sujeto tiene un tumor cerebral primario.
• Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal, a menos que se trate adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y permanezca estable durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio; los sujetos elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento del inicio del tratamiento del estudio
• El sujeto tiene una prueba de tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) >= 1,3 x el ULN de laboratorio dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• El sujeto requiere tratamiento concomitante, en dosis terapéuticas, con anticoagulantes como warfarina o agentes relacionados con warfarina, heparina, trombina o inhibidores del factor Xa, o agentes antiplaquetarios (p. ej., clopidogrel); están permitidas la aspirina en dosis bajas (=< 81 mg/día), la warfarina en dosis bajas (=< 1 mg/día) y la heparina de bajo peso molecular (HBPM) profiláctica

• El sujeto requiere un tratamiento concomitante crónico de inductores potentes del polipéptido 4 (CYP3A4) del citocromo P450 de la familia 3, subfamilia A (p. ej., dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital y hierba de San Juan)

  • es importante consultar regularmente una lista actualizada con frecuencia; los textos de referencia médica como Physicians' Desk Reference también pueden proporcionar esta información; Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas

• El sujeto ha experimentado cualquiera de los siguientes:

  • Hemorragia gastrointestinal clínicamente significativa en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
  • Hemoptisis de >= 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
  • Cualquier otro signo indicativo de hemorragia pulmonar en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• El sujeto tiene evidencia radiográfica de lesiones pulmonares cavitadas
• El sujeto tiene un tumor en contacto con, invadiendo o recubriendo cualquier vaso sanguíneo principal
• El sujeto tiene evidencia de tumor que invade el tracto gastrointestinal (GI) (esófago, estómago, intestino delgado o grueso, recto o ano), o cualquier evidencia de tumor endotraqueal o endobronquial dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib

• El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

  • Trastornos cardiovasculares que incluyen:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF): clase III (moderada) o clase IV (grave) de la New York Heart Association (NYHA) en el momento de la selección
    • Hipertensión no controlada concurrente definida como presión arterial (PA) sostenida > 150 mm Hg sistólica, o > 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
    • Cualquier antecedente de síndrome de QT largo congénito

    • Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

      • Angina de pecho inestable
      • Arritmias cardíacas clínicamente significativas
      • Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT] u otro evento isquémico)
      • Infarto de miocardio
      • Evento tromboembólico que requiere anticoagulación terapéutica (nota: sujetos con filtro venoso [p. filtro de vena cava] no son elegibles para este estudio)

  • Trastornos gastrointestinales, particularmente aquellos asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas, que incluyen:

    • Cualquiera de los siguientes dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

      • Tumor intraabdominal/metástasis que invaden la mucosa GI
      • Cualquier evidencia de enfermedad de úlcera péptica activa, los pacientes deben estar completamente recuperados
      • Cualquier evidencia de enfermedad inflamatoria intestinal (incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis, los pacientes deben recuperarse por completo de estas afecciones.
      • Síndrome de malabsorción

    • Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

      • fístula abdominal
      • Perforación gastrointestinal
      • Obstrucción intestinal u obstrucción de la salida gástrica
      • absceso intraabdominal; nota: se debe confirmar la resolución completa de un absceso intraabdominal antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib incluso si el absceso se produjo más de 6 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
  • Otros trastornos asociados con un alto riesgo de formación de fístulas, incluida la colocación de un tubo de gastrostomía endoscópica percutánea (PEG) dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del estudio

  • Otros trastornos clínicamente significativos como:

    • Infección activa que requiere tratamiento sistémico dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
    • Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza en los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
    • Historia del trasplante de órganos.
    • Hipotiroidismo no compensado concurrente o disfunción tiroidea dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

    • Antecedentes de cirugía mayor de la siguiente manera:

      • Cirugía mayor dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio; la cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor debe haber ocurrido 1 mes antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
      • Cirugía menor (incluidas las extracciones dentales sin complicaciones) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio con cicatrización completa de la herida al menos 10 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio; los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles
• El sujeto no puede tragar tabletas.
• El sujeto tiene un intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms dentro de los 28 días anteriores al tratamiento; nota: si se encuentra que el QTcF inicial es > 500 ms, se deben realizar dos electrocardiogramas (EKG) adicionales separados por al menos 3 minutos; si el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTcF es =< 500 ms, el sujeto cumple con los requisitos de elegibilidad en este sentido
• El sujeto no puede o no quiere cumplir con el protocolo del estudio o cooperar completamente con el investigador o la persona designada.
• El sujeto ha tenido evidencia dentro de los 2 años posteriores al inicio del tratamiento del estudio de otra neoplasia maligna que requirió tratamiento sistémico.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a cabozantinib
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque cabozantinib es un inhibidor de la tirosina quinasa con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con cabozantinib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con cabozantinib; estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con cabozantinib; además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea; se llevarán a cabo estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado
• Participación en un estudio que involucre una intervención médica o terapéutica en los últimos 30 días
• Participación previa en este estudio