Cabozantinib S-malát v léčbě pacientů s relapsem osteosarkomu nebo Ewingovým sarkomem

Kritéria pro zařazení:

• Mladí pacienti ve věku 12 - 15 let mohli být zařazeni pouze do 6 center (Bordeaux, Lyon, Villejuif, Lille, Marseille a Paříž)
• Pacienti musí mít histologicky potvrzenou diagnózu osteosarkomu nebo Ewingova sarkomu centrální kontrolou, s výjimkou případů, kdy byla diagnóza již potvrzena sítí RRePS (Reseau de Reference en Pathologie des Sarcomes et des Tissus Mous et des Visceres)
• Recidivující onemocnění po standardní chemoterapii
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění (léze v dříve ozařovaném poli by mohla být považována za měřitelnou, pokud by progredovala při zařazení) definovaná podle RECIST v1.1 s alespoň jednou lézí, kterou lze měřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako >= 10 mm se spirální počítačovou tomografií (CT).
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Počet lymfocytů > 1 000/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin = < 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3,0 x institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin =< 1,5 x ULN NEBO clearance kreatininu >= 50 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou (Cockcroftův vzorec)
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Sérový albumin >= 2,8 g/dl
• Lipáza < 2,0 x ULN a žádný radiologický nebo klinický důkaz pankreatitidy
• Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) =< 1
• Sérový fosfor >= dolní hranice normálu (LLN)
• Sérový vápník >= LLN
• Sérový hořčík >= LLN
• Sérový draslík >= LLN
• Ženy ve fertilním věku nesmí být při screeningu těhotné; ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy před menopauzou schopné otěhotnět (tj. ženy, které měly v posledních 12 měsících jakékoli známky menstruace, s výjimkou těch, které měly předchozí hysterektomii); avšak ženy, které mají amenoreu 12 nebo více měsíců, jsou stále považovány za ženy ve fertilním věku, pokud je amenorea pravděpodobně způsobena předchozí chemoterapií, antiestrogeny, nízkou tělesnou hmotností, ovariální supresí nebo z jiných důvodů

• Účinky Cabozantinibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; z tohoto důvodu a protože látky inhibitory tyrosinkinázy a další terapeutická činidla použitá v této studii jsou známá jako teratogenní, ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (viz níže) před vstupem do studie a délka studijní účasti; pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po ukončení podávání cabozantinibu

  • Sexuálně aktivní subjekty (muži a ženy) musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných bariérových metod antikoncepce (např. mužského nebo ženského kondomu) v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků), i když je perorální používají se také antikoncepce; všechny subjekty s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s použitím jak bariérové ​​metody, tak druhé metody antikoncepce v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků)
• Metastatické nebo neresekovatelné lokálně pokročilé
• zdokumentovaná progrese onemocnění (podle RECIST v1.1) před vstupem do studie; u pacientů s osteosarkomem bude tato progrese potvrzena centrálním přehledem na základě dvou CT nebo magnetické rezonance (MRI) získaných za méně než 6 měsíců v období 12 měsíců před zařazením
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• V souladu s francouzskými regulačními orgány: Pacienti s francouzským sociálním zabezpečením v souladu s francouzským zákonem týkajícím se biomedicínského výzkumu (zákon Huriet 88-1138 a související vyhlášky)

Kritéria vyloučení:

• Subjekt dostal cytotoxickou chemoterapii (včetně výzkumné cytotoxické chemoterapie) nebo biologická činidla (např. cytokiny nebo protilátky) během 3 týdnů nebo nitrosomočoviny/mitomycin C během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby
• Předchozí léčba cabozantinibem
• Radiační terapie pro kostní metastázy během 2 týdnů, jakákoli jiná externí radiační terapie během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby; systémová léčba radionuklidy během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby; subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie nejsou způsobilé
• Příjem jakéhokoli typu inhibitoru kinázy s malou molekulou (včetně zkoumaného inhibitoru kinázy) během 14 dnů před první dávkou studijní léčby; poznámka: jedinci s rakovinou prostaty, kteří v současné době užívají luteinizační hormon uvolňující hormon (LHRH) nebo agonisty hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH), mohou tyto látky užívat
• Subjekt dostal jakýkoli jiný typ zkoumané látky během 28 dnů před první dávkou studijní léčby
• Subjekt se nezotavil na výchozí stav nebo Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE) =< stupeň 1 z toxicity v důsledku všech předchozích terapií kromě alopecie a dalších neklinicky významných nežádoucích účinků (AE)
• Subjekt má primární nádor na mozku
• Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní po dobu alespoň 2 týdnů před první dávkou studijní léčby; způsobilí jedinci musí být v době zahájení studijní léčby neurologicky asymptomatičtí a bez léčby kortikosteroidy
• Subjekt má test protrombinového času (PT)/mezinárodního normalizovaného poměru (INR) nebo parciálního tromboplastinového času (PTT) >= 1,3 x laboratorní ULN během 7 dnů před první dávkou studijní léčby
• Subjekt vyžaduje současnou léčbu v terapeutických dávkách antikoagulancii, jako je warfarin nebo činidla příbuzná warfarinu, heparin, trombin nebo inhibitory faktoru Xa nebo antiagregační činidla (např. klopidogrel); jsou povoleny nízké dávky aspirinu (=< 81 mg/den), nízké dávky warfarinu (=< 1 mg/den) a profylaktický nízkomolekulární heparin (LMWH)

• Subjekt vyžaduje chronickou souběžnou léčbu silnými induktory cytochromu P450 rodiny 3, podrodiny A, polypeptidu 4 (CYP3A4) (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital a třezalku tečkovanou)

  • je důležité pravidelně nahlížet do často aktualizovaného seznamu; Tyto informace mohou také poskytovat lékařské referenční texty, jako je Physicians' Desk Reference; v rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt

• Subjekt zažil některou z následujících situací:

  • Klinicky významné gastrointestinální krvácení během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby
  • Hemoptýza >= 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby
  • Jakékoli další příznaky svědčící pro plicní krvácení během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby
• Subjekt má rentgenový důkaz kavitující plicní léze (lézí)
• Subjekt má nádor v kontaktu s jakoukoli hlavní krevní cévou, napadá ji nebo je obaluje
• Subjekt má známky nádoru napadajícího gastrointestinální (GI) trakt (jícen, žaludek, tenké nebo tlusté střevo, konečník nebo řitní otvor) nebo jakýkoli důkaz endotracheálního nebo endobronchiálního nádoru během 28 dnů před první dávkou cabozantinibu

• Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  • Kardiovaskulární poruchy včetně:

    • Městnavé srdeční selhání (CHF): New York Heart Association (NYHA) třída III (střední) nebo třída IV (těžká) v době screeningu
    • Souběžná nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (TK) > 150 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě během 7 dnů od první dávky studijní léčby
    • Jakákoli anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu

    • Cokoli z následujícího během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby:

      • Nestabilní angina pectoris
      • Klinicky významné srdeční arytmie
      • Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA] nebo jiné ischemické příhody)
      • Infarkt myokardu
      • Tromboembolická příhoda vyžadující terapeutickou antikoagulaci (poznámka: subjekty s žilním filtrem [např. vena cava filter] nejsou způsobilí pro tuto studii)

  • Gastrointestinální poruchy, zejména ty spojené s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle, včetně:

    • Cokoli z následujícího během 28 dnů před první dávkou studijní léčby

      • Intraabdominální tumor/metastázy napadající GI sliznici
      • Jakýkoli důkaz aktivní peptické vředové choroby musí být pacient zcela uzdraven
      • Jakékoli známky zánětlivého onemocnění střev (včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby), divertikulitidy, cholecystitidy, symptomatické cholangitidy nebo apendicitidy, pacienti se musí z těchto stavů zcela zotavit
      • Malabsorpční syndrom

    • Cokoli z následujícího během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby:

      • Břišní píštěl
      • Gastrointestinální perforace
      • Střevní obstrukce nebo obstrukce vývodu žaludku
      • intraabdominální absces; poznámka: úplné vymizení nitrobřišního abscesu musí být potvrzeno před zahájením léčby cabozantinibem, i když se absces objevil více než 6 měsíců před první dávkou studijní léčby
  • Jiné poruchy spojené s vysokým rizikem tvorby píštěle, včetně umístění perkutánní endoskopické gastrostomie (PEG) během 3 měsíců před první dávkou studijní terapie

  • Jiné klinicky významné poruchy, jako jsou:

    • Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu během 28 dnů před první dávkou studijní léčby
    • Závažná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti během 28 dnů před první dávkou studijní léčby
    • Historie transplantace orgánů
    • Současná nekompenzovaná hypotyreóza nebo dysfunkce štítné žlázy během 7 dnů před první dávkou studijní léčby

    • Historie velkých chirurgických zákroků takto:

      • velký chirurgický zákrok během 12 týdnů před první dávkou studijní léčby; k úplnému zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku muselo dojít 1 měsíc před první dávkou studijní léčby
      • Menší chirurgický zákrok (včetně nekomplikovaných extrakcí zubů) během 28 dnů před první dávkou hodnocené léčby s úplným zhojením ran alespoň 10 dnů před první dávkou studijní léčby; subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou způsobilé
• Subjekt není schopen polykat tablety
• Subjekt má opravený QT interval vypočítaný pomocí Fridericia vzorce (QTcF) > 500 ms během 28 dnů před léčbou; poznámka: pokud je zjištěno, že počáteční QTcF je > 500 ms, měly by být provedeny dva další elektrokardiogramy (EKG) s odstupem alespoň 3 minut; pokud je průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF =< 500 ms, subjekt v tomto ohledu splňuje způsobilost
• Subjekt není schopen nebo ochoten dodržovat protokol studie nebo plně spolupracovat se zkoušejícím nebo zmocněnou osobou
• Subjekt měl do 2 let od zahájení studijní léčby důkazy o jiné malignitě, která vyžadovala systémovou léčbu
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako cabozantinib
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože cabozantinib je inhibitor tyrozinkinázy s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky cabozantinibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena cabozantinibem; tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s cabozantinibem; navíc jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň; budou-li indikovány, budou u pacientů léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií provedeny příslušné studie
• Účast na studii zahrnující lékařskou nebo terapeutickou intervenci v posledních 30 dnech
• Předchozí účast v této studii