S-malato de cabozantinibe no tratamento de pacientes com osteossarcoma recidivante ou sarcoma de Ewing

Critério de inclusão:

• Pacientes jovens entre 12 e 15 anos podem ser incluídos em apenas 6 centros (Bordeaux, Lyon, Villejuif, Lille, Marselha e Paris)
• Os pacientes devem ter diagnóstico confirmado histologicamente de osteossarcoma ou sarcoma de Ewing por revisão central, exceto se o diagnóstico já foi confirmado pela rede RRePS (Reseau de Reference en Pathologie des Sarcomes et des Tissus Mous et des Visceres)
• Doença recidivante após quimioterapia padrão
• Os pacientes devem ter doença mensurável (a lesão no campo previamente irradiado pode ser considerada mensurável se progressiva na inclusão) definida de acordo com RECIST v1.1 com pelo menos uma lesão que pode ser medida em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como >= 10 mm com tomografia computadorizada (TC) espiral
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Contagem de linfócitos > 1.000/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3,0 x limite superior institucional do normal
• Creatinina =< 1,5 x LSN OU depuração de creatinina >= 50 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional (fórmula de Cockcroft)
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Albumina sérica >= 2,8 g/dL
• Lipase < 2,0 x LSN e nenhuma evidência radiológica ou clínica de pancreatite
• Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) = < 1
• Fósforo sérico >= limite inferior do normal (LLN)
• Cálcio sérico >= LIN
• Magnésio sérico >= LIN
• Potássio sérico >= LIN
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar não devem estar grávidas na triagem; mulheres com potencial para engravidar são definidas como mulheres na pré-menopausa capazes de engravidar (ou seja, mulheres que tiveram qualquer evidência de menstruação nos últimos 12 meses, com exceção daquelas que tiveram histerectomia prévia); no entanto, mulheres que estiveram amenorréicas por 12 meses ou mais ainda são consideradas com potencial para engravidar se a amenorréia for possivelmente devida a quimioterapia anterior, antiestrogênios, baixo peso corporal, supressão ovariana ou outros motivos

• Os efeitos de Cabozantinib no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; por esta razão e porque os agentes inibidores da tirosina quinase, bem como outros agentes terapêuticos usados ​​neste ensaio, são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres em idade fértil e homens devem concordar em usar contracepção adequada (ver abaixo) antes da entrada no estudo e para o duração da participação no estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de cabozantinibe

  • Indivíduos sexualmente ativos (homens e mulheres) devem concordar em usar métodos de contracepção de barreira aceitos clinicamente (por exemplo, preservativo masculino ou feminino) durante o curso do estudo e por 4 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo, mesmo se oral contraceptivos também são usados; todos os indivíduos com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método de barreira e um segundo método de controle de natalidade durante o estudo e por 4 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo
• Metastático ou irressecável localmente avançado
• Progressão da doença documentada (conforme RECIST v1.1) antes da entrada no estudo; para pacientes com osteossarcoma, essa progressão será confirmada por revisão central com base em duas tomografias computadorizadas ou ressonância magnética (RM) obtidas em menos de 6 meses no período de 12 meses antes da inclusão
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• De acordo com as autoridades reguladoras francesas: Pacientes com a Previdência Social francesa em conformidade com a lei francesa relativa à pesquisa biomédica (Lei Huriet 88-1138 e decretos relacionados)

Critério de exclusão:

• O sujeito recebeu quimioterapia citotóxica (incluindo quimioterapia citotóxica experimental) ou agentes biológicos (por exemplo, citocinas ou anticorpos) dentro de 3 semanas, ou nitrosoureas/mitomicina C dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Tratamento prévio com cabozantinibe
• Radioterapia para metástase óssea dentro de 2 semanas, qualquer outra terapia de radiação externa dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo; tratamento sistêmico com radionuclídeos dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento em estudo; indivíduos com complicações clinicamente relevantes em curso de radioterapia anterior não são elegíveis
• Recebimento de qualquer tipo de inibidor de quinase de molécula pequena (incluindo inibidor de quinase em investigação) dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo; nota: indivíduos com câncer de próstata atualmente recebendo hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) ou agonistas do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) podem ser mantidos com esses agentes
• O sujeito recebeu qualquer outro tipo de agente experimental dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
• O sujeito não se recuperou para a linha de base ou Critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE) = < grau 1 de toxicidade devido a todas as terapias anteriores, exceto alopecia e outros eventos adversos (EAs) não clinicamente significativos
• O sujeito tem um tumor cerebral primário
• Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis ​​por pelo menos 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo; os indivíduos elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroides no momento do início do tratamento do estudo
• O sujeito tem teste de tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) >= 1,3 x LSN laboratorial dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
• O sujeito requer tratamento concomitante, em doses terapêuticas, com anticoagulantes como varfarina ou agentes relacionados à varfarina, heparina, trombina ou inibidores do fator Xa ou agentes antiplaquetários (por exemplo, clopidogrel); aspirina em baixa dose (=< 81 mg/dia), varfarina em baixa dose (=< 1 mg/dia) e heparina profilática de baixo peso molecular (HBPM) são permitidos

• O sujeito requer tratamento concomitante crônico de indutores fortes do citocromo P450 família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4) (por exemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital e erva de São João)

  • é importante consultar regularmente uma lista frequentemente atualizada; textos de referência médica, como o Physicians' Desk Reference, também podem fornecer essas informações; como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico

• O sujeito experimentou qualquer um dos seguintes:

  • Sangramento gastrointestinal clinicamente significativo dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • Hemoptise de >= 0,5 colher de chá (2,5 mL) de glóbulos vermelhos dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • Quaisquer outros sinais indicativos de hemorragia pulmonar dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
• O sujeito tem evidência radiográfica de lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s)
• O sujeito tem tumor em contato com, invadindo ou envolvendo qualquer vaso sanguíneo importante
• O sujeito tem evidência de tumor invadindo o trato gastrointestinal (GI) (esôfago, estômago, intestino delgado ou grosso, reto ou ânus) ou qualquer evidência de tumor endotraqueal ou endobrônquico dentro de 28 dias antes da primeira dose de cabozantinibe

• O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

  • Distúrbios cardiovasculares, incluindo:

    • Insuficiência cardíaca congestiva (ICC): New York Heart Association (NYHA) classe III (moderada) ou classe IV (grave) no momento da triagem
    • Hipertensão não controlada concomitante definida como pressão arterial (PA) sustentada > 150 mm Hg sistólica ou > 90 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal dentro de 7 dias da primeira dose do tratamento do estudo
    • Qualquer história de síndrome do QT longo congênito

    • Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo:

      • Angina de peito instável
      • Arritmias cardíacas clinicamente significativas
      • AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT] ou outro evento isquêmico)
      • Infarto do miocárdio
      • Evento tromboembólico que requer anticoagulação terapêutica (nota: indivíduos com filtro venoso [p. filtro de veia cava] não são elegíveis para este estudo)

  • Distúrbios gastrointestinais, particularmente aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula, incluindo:

    • Qualquer um dos seguintes dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo

      • Tumor/metástases intra-abdominais invadindo a mucosa GI
      • Qualquer evidência de úlcera péptica ativa, os pacientes devem estar completamente recuperados
      • Qualquer evidência de doença inflamatória intestinal (incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite sintomática ou apendicite, os pacientes devem estar completamente recuperados dessas condições
      • Síndrome de má absorção

    • Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo:

      • Fístula abdominal
      • Perfuração gastrointestinal
      • Obstrução intestinal ou obstrução da saída gástrica
      • Abscesso intra-abdominal; nota: a resolução completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes de iniciar o tratamento com cabozantinibe, mesmo que o abscesso tenha ocorrido mais de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • Outros distúrbios associados a um alto risco de formação de fístula, incluindo colocação de tubo de gastrostomia endoscópica percutânea (PEG) dentro de 3 meses antes da primeira dose da terapia do estudo

  • Outros distúrbios clinicamente significativos, como:

    • Infecção ativa requerendo tratamento sistêmico dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
    • Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
    • História do transplante de órgãos
    • Hipotireoidismo descompensado concomitante ou disfunção da tireoide dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo

    • Histórico de cirurgia de grande porte como segue:

      • Grande cirurgia dentro de 12 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo; a cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia deve ter ocorrido 1 mês antes da primeira dose do tratamento do estudo
      • Cirurgia menor (incluindo extrações dentárias não complicadas) dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo com cicatrização completa da ferida pelo menos 10 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo; indivíduos com complicações em curso clinicamente relevantes de cirurgia anterior não são elegíveis
• O sujeito é incapaz de engolir comprimidos
• O sujeito tem um intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms dentro de 28 dias antes do tratamento; nota: se o QTcF inicial for > 500 ms, devem ser realizados dois eletrocardiogramas (ECGs) adicionais separados por pelo menos 3 minutos; se a média desses três resultados consecutivos para QTcF for =< 500 ms, o sujeito atende à elegibilidade a esse respeito
• O sujeito não pode ou não quer cumprir o protocolo do estudo ou cooperar totalmente com o investigador ou pessoa designada
• O sujeito teve evidência dentro de 2 anos do início do tratamento do estudo de outra malignidade que exigiu tratamento sistêmico
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao cabozantinibe
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o cabozantinibe é um inibidor de tirosina quinase com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com cabozantinibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com cabozantinibe; esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com cabozantinibe; além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula; estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado
• Participação em estudo envolvendo intervenção médica ou terapêutica nos últimos 30 dias
• Participação prévia neste estudo