Cabosantinib S-malaatti hoidettaessa potilaita, joilla on uusiutunut osteosarkooma tai Ewing-sarkooma

Sisällyttämiskriteerit:

• Nuoret 12–15-vuotiaat potilaat voitiin sisällyttää vain kuuteen keskukseen (Bordeaux, Lyon, Villejuif, Lille, Marseille ja Pariisi)
• Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu osteosarkooman tai Ewing-sarkooman diagnoosi keskitetyllä tarkistuksella, paitsi jos diagnoosi on jo vahvistettu RRePS-verkostossa (Reseau de Reference en Pathologie des Sarcomes et des Tissus Mous et des Visceres)
• Uusiutunut sairaus tavallisen kemoterapian jälkeen
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus (aiemmin säteilytetyn kentän leesio voidaan katsoa mitattavaksi, jos se etenee inkluusiossa), joka on määritelty RECIST v1.1:n mukaisesti ja vähintään yksi leesio, joka voidaan mitata vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin kirjattava halkaisija) >= 10 mm spiraalitietokonetomografialla (CT).
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 1
• Odotettavissa oleva elinikä yli 3 kuukautta
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mcl
• Lymfosyyttien määrä > 1000/mcl
• Verihiutaleet >= 100 000/mcl
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 3,0 x normaalin yläraja
• Kreatiniini = < 1,5 x ULN TAI kreatiniinipuhdistuma >= 50 ml/min/1,73 m^2 potilaille, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin (Cockcroft-kaava)
• Hemoglobiini >= 9 g/dl
• Seerumin albumiini >= 2,8 g/dl
• Lipaasi < 2,0 x ULN, eikä radiologista tai kliinistä näyttöä haimatulehduksesta
• Virtsan proteiini/kreatiniinisuhde (UPCR) = < 1
• Seerumin fosfori >= normaalin alaraja (LLN)
• Seerumin kalsium >= LLN
• Seerumin magnesium >= LLN
• Seerumin kalium >= LLN
• Hedelmällisessä iässä olevat naishenkilöt eivät saa olla raskaana seulonnassa; hedelmällisessä iässä olevat naiset määritellään premenopausaalisilla naisilla, jotka voivat tulla raskaaksi (eli naiset, joilla on ollut mitään merkkejä kuukautisista viimeisten 12 kuukauden aikana, lukuun ottamatta niitä, joille on aiemmin tehty kohdunpoisto); naisia, joilla on ollut amenorrea 12 kuukautta tai enemmän, katsotaan kuitenkin edelleen hedelmälliseksi, jos kuukautiset johtuvat mahdollisesti aikaisemmasta kemoterapiasta, antiestrogeenista, alhaisesta painosta, munasarjojen vajaatoiminnasta tai muista syistä

• Kabosantinibin vaikutuksia ihmisen kehittyvään sikiöön ei tunneta; tästä syystä ja koska tyrosiinikinaasin estäjien sekä muiden tässä tutkimuksessa käytettyjen terapeuttisten aineiden tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (katso alla) ennen tutkimukseen osallistumista ja opintoihin osallistumisen kesto; jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava asiasta välittömästi hoitavalle lääkärille; miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukautta kabosantinibin hoidon päättymisen jälkeen

  • Seksuaalisesti aktiivisten koehenkilöiden (miesten ja naisten) on suostuttava käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttyjä ehkäisymenetelmiä (esim. miehen tai naisen kondomi) tutkimuksen aikana ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen, vaikka annettaisiin suun kautta. ehkäisyvälineitä käytetään myös; kaikkien lisääntymiskykyisten koehenkilöiden on suostuttava käyttämään sekä estemenetelmää että toista ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen
• Metastaattinen tai paikallisesti edennyt ei-leikkaus
• Dokumentoitu taudin eteneminen (RECIST v1.1:n mukaisesti) ennen tutkimukseen tuloa; osteosarkoomapotilailla tämä eteneminen vahvistetaan keskitetyllä tarkastelulla, joka perustuu kahteen CT-skannaukseen tai magneettikuvaukseen (MRI), jotka on saatu alle 6 kuukauden kuluttua sisällyttämistä edeltäneiden 12 kuukauden aikana
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
• Ranskan sääntelyviranomaisten mukaisesti: Potilaat, joilla on Ranskan sosiaaliturva biolääketieteellistä tutkimusta koskevan Ranskan lain (Huriet-laki 88-1138 ja siihen liittyvät asetukset) mukaisesti

Poissulkemiskriteerit:

• Kohde on saanut sytotoksista kemoterapiaa (mukaan lukien tutkittava sytotoksinen kemoterapia) tai biologisia aineita (esim. sytokiinejä tai vasta-aineita) kolmen viikon sisällä tai nitrosoureoita/mitomysiini C:tä 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Aiempi hoito kabosantinibillä
• luun etäpesäkkeiden sädehoito 2 viikon sisällä, mikä tahansa muu ulkoinen sädehoito 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta; systeeminen hoito radionuklideilla 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta; Tutkittavat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta sädehoidosta, eivät ole kelvollisia
• Minkä tahansa tyyppisen pienimolekyylisen kinaasi-inhibiittorin vastaanottaminen (mukaan lukien tutkimuskinaasi-inhibiittori) 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta; huomautus: eturauhassyöpää sairastaville potilaille, jotka saavat tällä hetkellä luteinisoivaa hormonia vapauttavaa hormonia (LHRH) tai gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) agonisteja, voidaan jatkaa näiden lääkkeiden kanssa
• Kohde on saanut minkä tahansa muun tyyppistä tutkimusainetta 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Potilas ei ole toipunut lähtötilanteesta tai haittatapahtumien yleisistä terminologiakriteereistä (CTCAE) =< aste 1 toksisuudesta, joka johtuu kaikista aikaisemmista hoidoista paitsi hiustenlähtöön ja muihin ei-kliinisesti merkittäviin haittatapahtumiin (AE)
• Potilaalla on primaarinen aivokasvain
• Tunnetut aivometastaasit tai kallon epiduraalinen sairaus, ellei niitä ole hoidettu riittävästi sädehoidolla ja/tai leikkauksella (mukaan lukien sädekirurgia) ja jotka ovat stabiileja vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta; kelpoisten koehenkilöiden on oltava neurologisesti oireettomia ja ilman kortikosteroidihoitoa tutkimushoidon alkaessa
• Potilaalla on protrombiiniaika (PT)/kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) -testi >= 1,3 x laboratorion ULN 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Kohde vaatii samanaikaista hoitoa terapeuttisilla annoksilla antikoagulantteilla, kuten varfariinilla tai varfariiniin liittyvillä aineilla, hepariinilla, trombiinilla tai tekijä Xa:n estäjillä tai verihiutaleiden vastaisilla aineilla (esim. klopidogreelilla); pieniannoksinen aspiriini (=< 81 mg/vrk), pieniannoksinen varfariini (=< 1 mg/vrk) ja profylaktinen pienimolekyylipainoinen hepariini (LMWH) ovat sallittuja

• Kohde vaatii kroonista samanaikaista hoitoa vahvojen sytokromi P450:n perheen 3, alaperheen A, polypeptidi 4:n (CYP3A4) indusoijien (esim. deksametasoni, fenytoiini, karbamatsepiini, rifampiini, rifabutiini, rifapentiini, fenobarbitaali ja John's tai St.

  • on tärkeää tarkastella säännöllisesti päivitettävää luetteloa; lääketieteelliset viitetekstit, kuten Physicians' Desk Reference, voivat myös tarjota näitä tietoja; osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai jos potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote

• Kohde on kokenut jonkin seuraavista:

  • Kliinisesti merkittävä maha-suolikanavan verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
  • >= 0,5 tl (2,5 ml) punaista verta hemoptysis 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
  • Kaikki muut keuhkoverenvuotoon viittaavat merkit 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Potilaalla on röntgenkuvaus kavitoivasta keuhkovauriosta (leesioista)
• Kohdeella on kasvain, joka on kosketuksissa tärkeisiin verisuoniin, tunkeutuu niihin tai ympäröi niitä
• Potilaalla on todisteita maha-suolikanavan (GI) (ruokatorven, mahalaukun, ohutsuolen, peräsuolen tai peräaukon) tunkeutuneesta kasvaimesta tai merkkejä endotrakeaalisesta tai endobronkiaalisesta kasvaimesta 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä kabosantinibi-annosta

• Potilaalla on hallitsematon, merkittävä väliaikainen tai äskettäinen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

  • Sydän- ja verisuonihäiriöt, mukaan lukien:

    • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CHF): New York Heart Associationin (NYHA) luokka III (kohtalainen) tai luokka IV (vaikea) seulonnan aikana
    • Samanaikainen hallitsematon verenpaine, joka määritellään jatkuvaksi verenpaineeksi (BP) > 150 mm Hg systolinen tai > 90 mm Hg diastolinen optimaalisesta verenpainetta alentavasta hoidosta huolimatta 7 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta
    • Mikä tahansa synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä historiassa

    • Mikä tahansa seuraavista 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta:

      • Epästabiili angina pectoris
      • Kliinisesti merkittävät sydämen rytmihäiriöt
      • Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus [TIA] tai muu iskeeminen tapahtuma)
      • Sydäninfarkti
      • Tromboembolinen tapahtuma, joka vaatii terapeuttista antikoagulaatiota (huom: henkilöt, joilla on laskimosuodatin [esim. onttolaskimosuodatin] eivät kelpaa tähän tutkimukseen)

  • Ruoansulatuskanavan häiriöt, erityisesti sellaiset, joihin liittyy suuri perforaation tai fistelimuodostuksen riski, mukaan lukien:

    • Mikä tahansa seuraavista 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

      • Vatsan sisäinen kasvain / etäpesäkkeet tunkeutuvat maha-suolikanavan limakalvoon
      • Kaikki todisteet aktiivisesta mahahaavataudista, potilaiden on oltava täysin toipuneet
      • Kaikki todisteet tulehduksellisesta suolistosairaudesta (mukaan lukien haavainen paksusuolitulehdus ja Crohnin tauti), divertikuliitti, kolekystiitti, oireinen kolangiitti tai umpilisäke, potilaiden on toiputtava täysin näistä tiloista
      • Imeytymishäiriö

    • Mikä tahansa seuraavista 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta:

      • Vatsan fisteli
      • Ruoansulatuskanavan perforaatio
      • Suolen tukos tai mahalaukun ulostulon tukos
      • Vatsa-absessi; huomautus: vatsansisäisen absessin täydellinen paraneminen on varmistettava ennen kabotsantinibihoidon aloittamista, vaikka paise olisi ilmaantunut yli 6 kuukautta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
  • Muut häiriöt, joihin liittyy suuri fistelin muodostumisriski, mukaan lukien perkutaaninen endoskooppinen gastrostomia (PEG) putken asettaminen 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

  • Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, kuten:

    • Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
    • Vakava parantumaton haava/haava/luunmurtuma 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
    • Elinsiirron historia
    • Samanaikainen kompensoimaton kilpirauhasen vajaatoiminta tai kilpirauhasen vajaatoiminta 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

    • Suuren leikkauksen historia seuraavasti:

      • Suuri leikkaus 12 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta; suuren leikkauksen aiheuttaman haavan täydellisen parantumisen on täytynyt tapahtua 1 kuukausi ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
      • Pieni leikkaus (mukaan lukien komplisoitumattomat hampaanpoistot) 28 vuorokauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja haava paranee täydellisesti vähintään 10 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta; Tutkittavat, joilla on kliinisesti merkittäviä komplikaatioita aiemmasta leikkauksesta, eivät ole kelvollisia
• Tutkittava ei pysty nielemään tabletteja
• Potilaalla on Friderician kaavan (QTcF) mukaan laskettu korjattu QT-aika > 500 ms 28 päivän sisällä ennen hoitoa; huomautus: jos ensimmäisen QTcF:n todetaan olevan > 500 ms, on suoritettava kaksi ylimääräistä EKG-kuvausta vähintään 3 minuutin välein; jos näiden kolmen peräkkäisen QTcF-tuloksen keskiarvo on = < 500 ms, tutkittava täyttää kelpoisuuden tässä suhteessa
• Tutkittava ei pysty tai halua noudattaa tutkimussuunnitelmaa tai tehdä täydellistä yhteistyötä tutkijan tai tutkijan kanssa
• Tutkittavalla on ollut todisteita 2 vuoden kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta toisesta pahanlaatuisesta kasvaimesta, joka vaati systeemistä hoitoa
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin kabotsantinibi
• Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska kabotsantinibi on tyrosiinikinaasin estäjä, jolla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia; koska äidin kabotsantinibillä hoidosta ei tiedetä, mutta potentiaalinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan kabotsantinibillä. nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia kabotsantinibin mahdollisten farmakokineettisten yhteisvaikutusten vuoksi. lisäksi näillä potilailla on lisääntynyt tappavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla; Asianmukaiset tutkimukset suoritetaan potilailla, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa tarvittaessa
• Osallistuminen tutkimukseen, joka sisältää lääketieteellisen tai terapeuttisen toimenpiteen viimeisen 30 päivän aikana
• Aiempi osallistuminen tähän tutkimukseen