Cabozantinib S-malat vid behandling av patienter med återfallande osteosarkom eller Ewing-sarkom

Inklusionskriterier:

• Ung patientålder mellan 12 och 15 kan inkluderas i endast 6 centra (Bordeaux, Lyon, Villejuif, Lille, Marseille och Paris)
• Patienter måste ha histologiskt bekräftad diagnos av osteosarkom eller Ewing-sarkom genom central granskning, förutom om diagnosen redan har bekräftats av nätverket RRePS (Reseau de Reference en Pathologie des Sarcomes et des Tissus Mous et des Visceres)
• Återfallande sjukdom efter standardkemoterapi
• Patienter måste ha mätbar sjukdom (lesion i tidigare bestrålat fält kan betraktas som mätbar om progressiv vid inkludering) definierad enligt RECIST v1.1 med minst en lesion som kan mätas i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) som >= 10 mm med spiral datortomografi (CT) scan
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 1
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Antal lymfocyter > 1 000/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxalättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3,0 x institutionell övre normalgräns
• Kreatinin =< 1,5 x ULN ELLER kreatininclearance >= 50 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer över institutionellt normala (Cockcroft-formel)
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Serumalbumin >= 2,8 g/dL
• Lipas < 2,0 x ULN och inga röntgenologiska eller kliniska tecken på pankreatit
• Urinprotein/kreatininförhållande (UPCR) =< 1
• Serumfosfor >= nedre normalgräns (LLN)
• Serumkalcium >= LLN
• Serummagnesium >= LLN
• Serumkalium >= LLN
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder får inte vara gravida vid screening; kvinnor i fertil ålder definieras som premenopausala kvinnor som kan bli gravida (dvs kvinnor som har haft några tecken på menstruation under de senaste 12 månaderna, med undantag för de som hade tidigare hysterektomi); kvinnor som har varit amenorré i 12 eller fler månader anses dock fortfarande vara i fertil ålder om amenorrén möjligen beror på tidigare kemoterapi, antiöstrogener, låg kroppsvikt, äggstockssuppression eller andra orsaker

• Effekterna av Cabozantinib på det växande mänskliga fostret är okända; av denna anledning och eftersom tyrosinkinashämmare såväl som andra terapeutiska medel som används i denna studie är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män samtycka till att använda adekvat preventivmedel (se nedan) innan studiestart och för varaktighet av studiedeltagande; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av cabozantinib

  • Sexuellt aktiva försökspersoner (män och kvinnor) måste gå med på att använda medicinskt accepterade preventivmetoder (t.ex. manlig eller kvinnlig kondom) under studiens gång och i 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet, även om det är oralt. preventivmedel används också; alla försökspersoner med reproduktionspotential måste gå med på att använda både en barriärmetod och en andra preventivmetod under studiens gång och i 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet/läkemedlen.
• Metastatisk eller ooperbar lokalt avancerad
• Dokumenterad sjukdomsprogression (enligt RECIST v1.1) innan studiestart; för patienter med osteosarkom kommer denna utveckling att bekräftas genom central granskning på grundval av två datortomografi eller magnetisk resonanstomografi (MRT) erhållna mindre än 6 månader under perioden på 12 månader före inkludering
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• I enlighet med franska tillsynsmyndigheter: Patienter med fransk socialförsäkring i enlighet med den franska lagen om biomedicinsk forskning (Huriet Law 88-1138 och relaterade dekret)

Exklusions kriterier:

• Försökspersonen har fått cytotoxisk kemoterapi (inklusive cytotoxisk kemoterapi under utredning) eller biologiska medel (t.ex. cytokiner eller antikroppar) inom 3 veckor, eller nitrosoureas/mitomycin C inom 6 veckor före den första dosen av studiebehandlingen
• Tidigare behandling med cabozantinib
• Strålbehandling för benmetastaser inom 2 veckor, all annan extern strålbehandling inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen; systemisk behandling med radionuklider inom 6 veckor före den första dosen av studiebehandlingen; försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling är inte berättigade
• Mottagande av alla typer av småmolekylära kinashämmare (inklusive prövningskinashämmare) inom 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen; Obs: försökspersoner med prostatacancer som för närvarande får luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH) eller gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) agonister kan bibehållas på dessa medel
• Försökspersonen har fått någon annan typ av prövningsmedel inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
• Försökspersonen har inte återhämtat sig till baseline eller Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) =< grad 1 från toxicitet på grund av alla tidigare terapier förutom alopeci och andra icke-kliniskt signifikanta biverkningar (AE)
• Personen har en primär hjärntumör
• Kända hjärnmetastaser eller kranial epidural sjukdom om de inte behandlas adekvat med strålbehandling och/eller kirurgi (inklusive strålkirurgi) och stabila i minst 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen; behöriga försökspersoner måste vara neurologiskt asymtomatiska och utan kortikosteroidbehandling vid tidpunkten för studiebehandlingens början
• Försökspersonen har test för protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) eller partiell tromboplastintid (PTT) >= 1,3 x laboratoriets ULN inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
• Patienten kräver samtidig behandling, i terapeutiska doser, med antikoagulanter såsom warfarin eller warfarinrelaterade medel, heparin, trombin eller faktor Xa-hämmare, eller trombocythämmande medel (t.ex. klopidogrel); lågdos aspirin (=< 81 mg/dag), lågdos warfarin (=< 1 mg/dag) och profylaktiskt lågmolekylärt heparin (LMWH) är tillåtna

• Patienten kräver kronisk samtidig behandling av stark cytokrom P450 familj 3, underfamilj A, polypeptid 4 (CYP3A4) inducerare (t.ex. dexametason, fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital och johannesört).

  • det är viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad lista; medicinska referenstexter såsom Physicians' Desk Reference kan också ge denna information; som en del av inskrivningen/informerat samtycke, kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt

• Ämnet har upplevt något av följande:

  • Kliniskt signifikant gastrointestinal blödning inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen
  • Hemoptys av >= 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen
  • Andra tecken som tyder på lungblödning inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen
• Försökspersonen har radiografiska bevis på kaviterande lungskador
• Patienten har en tumör i kontakt med, invaderar eller omsluter några större blodkärl
• Försökspersonen har tecken på att tumören invaderar mag-tarmkanalen (matstrupe, magsäck, tunn- eller tjocktarm, ändtarm eller anus), eller tecken på endotrakeal eller endobronkial tumör inom 28 dagar före den första dosen av cabozantinib

• Försökspersonen har okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

  • Kardiovaskulära störningar inklusive:

    • Kongestiv hjärtsvikt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klass III (måttlig) eller klass IV (svår) vid tidpunkten för screening
    • Samtidig okontrollerad hypertoni definieras som ihållande blodtryck (BP) > 150 mm Hg systoliskt, eller > 90 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling inom 7 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen
    • Någon historia av medfött långt QT-syndrom

    • Något av följande inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen:

      • Instabil angina pectoris
      • Kliniskt signifikanta hjärtarytmier
      • Stroke (inklusive övergående ischemisk attack [TIA] eller annan ischemisk händelse)
      • Hjärtinfarkt
      • Tromboembolisk händelse som kräver terapeutisk antikoagulering (notera: patienter med ett venfilter [t.ex. vena cava filter] är inte kvalificerade för denna studie)

  • Gastrointestinala störningar, särskilt de som är förknippade med en hög risk för perforering eller fistelbildning, inklusive:

    • Något av följande inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen

      • Intraabdominal tumör/metastaser som invaderar GI-slemhinnan
      • Alla tecken på aktiv magsårsjukdom, patienter måste vara helt återställda
      • Alla tecken på inflammatorisk tarmsjukdom (inklusive ulcerös kolit och Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, patienter måste vara helt återställda från dessa tillstånd
      • Malabsorptionssyndrom

    • Något av följande inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen:

      • Buken fistel
      • Gastrointestinal perforation
      • Tarmobstruktion eller gastriskt utloppsobstruktion
      • Intraabdominal abscess; notera: fullständig upplösning av en intraabdominal abscess måste bekräftas innan behandling med cabozantinib påbörjas även om abscessen inträffade mer än 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen
  • Andra störningar associerade med en hög risk för fistelbildning, inklusive perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) slangplacering inom 3 månader före den första dosen av studieterapin

  • Andra kliniskt signifikanta störningar som:

    • Aktiv infektion som kräver systemisk behandling inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
    • Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
    • Historia om organtransplantation
    • Samtidig okompenserad hypotyreos eller sköldkörteldysfunktion inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen

    • Historik av större operation enligt följande:

      • Större operation inom 12 veckor före den första dosen av studiebehandlingen; fullständig sårläkning från en större operation måste ha skett 1 månad före den första dosen av studiebehandlingen
      • Mindre operation (inklusive okomplicerad tandutdragning) inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen med fullständig sårläkning minst 10 dagar före den första dosen av studiebehandlingen; försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade
• Försökspersonen kan inte svälja tabletter
• Patienten har ett korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) > 500 ms inom 28 dagar före behandling; notera: om initial QTcF visar sig vara > 500 ms, bör ytterligare två elektrokardiogram (EKG) separerade med minst 3 minuter utföras; om genomsnittet av dessa tre på varandra följande resultat för QTcF är =< 500 ms, uppfyller försökspersonen behörighet i detta avseende
• Försökspersonen är oförmögen eller ovillig att följa studieprotokollet eller samarbeta fullt ut med utredaren eller utsedda
• Försökspersonen har haft bevis inom 2 år efter påbörjad studiebehandling av en annan malignitet som krävde systemisk behandling
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som cabozantinib
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom cabozantinib är en tyrosinkinashämmare med potential för teratogena eller abortframkallande effekter; eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med cabozantinib, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med cabozantinib; Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med cabozantinib; dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi; lämpliga studier kommer att genomföras på patienter som får antiretroviral kombinationsterapi när så är indicerat
• Deltagande i en studie som involverar en medicinsk eller terapeutisk intervention under de senaste 30 dagarna
• Tidigare deltagande i denna studie