卡博替尼 S-苹果酸盐治疗复发性骨肉瘤或尤文肉瘤患者

纳入标准：

• 只有 6 个中心（波尔多、里昂、维勒瑞夫、里尔、马赛和巴黎）可以纳入 12 - 15 岁的年轻患者
• 患者必须通过中央审查在组织学上确诊为骨肉瘤或尤文肉瘤，除非该诊断已经由 RRePS (Reseau de Reference en Pathologie des Sarcomes et des Tissus Mous et des Visceres) 网络确认
• 标准化疗后疾病复发
• 患者必须患有根据 RECIST v1.1 定义的可测量疾病（如果纳入时进展，先前照射野中的病变可被认为是可测量的），并且至少有一个病变可以在至少一个维度（要记录的最长直径）上进行测量>= 10 毫米螺旋计算机断层扫描 (CT) 扫描
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 1
• 预期寿命大于3个月
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
• 淋巴细胞计数 > 1,000/mcL
• 血小板 >= 100,000/mcL
• 总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3.0 x 机构正常上限
• 肌酐 =< 1.5 x ULN 或肌酐清除率 >= 50 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于机构正常值的患者（Cockcroft 公式）
• 血红蛋白 >= 9 克/分升
• 血清白蛋白 >= 2.8 g/dL
• 脂肪酶 < 2.0 x ULN 且无胰腺炎的放射学或临床证据
• 尿蛋白/肌酐比值 (UPCR) =< 1
• 血清磷 >= 正常下限 (LLN)
• 血清钙 >= LLN
• 血清镁 >= LLN
• 血清钾 >= LLN
• 有生育能力的女性受试者在筛选时不得怀孕；有生育能力的女性被定义为能够怀孕的绝经前女性（即在过去 12 个月内有任何月经迹象的女性，先前进行过子宫切除术的女性除外）；然而，如果闭经可能是由于先前的化疗、抗雌激素、低体重、卵巢抑制或其他原因导致的，则闭经 12 个月或更长时间的女性仍被认为具有生育潜力

• Cabozantinib 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚；出于这个原因，并且因为已知酪氨酸激酶抑制剂以及本试验中使用的其他治疗剂具有致畸作用，所以有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和为了参与研究的持续时间；如果女性在参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，她应立即通知她的主治医生；接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及卡博替尼给药完成后 4 个月内使用充分的避孕措施

  • 性活跃的受试者（男性和女性）必须同意在研究过程中和最后一次研究药物给药后 4 个月内使用医学上可接受的屏障避孕方法（例如，男用或女用避孕套），即使是口服也使用避孕药具；所有具有生殖潜力的受试者必须同意在研究过程中和研究药物最后一剂后的 4 个月内同时使用屏障方法和第二种避孕方法
• 转移性或不可切除的局部晚期
• 进入研究前记录的疾病进展（根据 RECIST v1.1）；对于骨肉瘤患者，将根据纳入前 12 个月内在不到 6 个月内获得的两次 CT 扫描或磁共振成像 (MRI)，通过集中审查确认这一进展
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书
• 根据法国监管机构：符合法国有关生物医学研究的法律（Huriet 法 88-1138 和相关法令）的法国社会保障患者

排除标准：

• 受试者在研究治疗首次给药前 3 周内接受过细胞毒性化疗（包括研究性细胞毒性化疗）或生物制剂（例如细胞因子或抗体），或 6 周内接受过亚硝基脲/丝裂霉素 C
• 既往使用卡博替尼治疗
• 2 周内骨转移的放射治疗，首次研究治疗前 4 周内的任何其他外部放射治疗；在研究治疗的第一剂给药前 6 周内用放射性核素进行全身治疗；因既往放射治疗而出现临床相关持续并发症的受试者不符合资格
• 在研究治疗首次给药前 14 天内收到任何类型的小分子激酶抑制剂（包括研究性激酶抑制剂）；注意：目前正在接受促黄体激素释放激素 (LHRH) 或促性腺激素释放激素 (GnRH) 激动剂的前列腺癌患者可能会继续服用这些药物
• 受试者在首次接受研究治疗之前的 28 天内接受过任何其他类型的研究药物
• 由于除脱发和其他非临床显着不良事件 (AE) 之外的所有先前治疗，受试者尚未恢复到基线或不良事件通用术语标准 (CTCAE) =< 1 级
• 受试者患有原发性脑肿瘤
• 已知的脑转移或颅脑硬膜外疾病，除非经过充分的放疗和/或手术（包括放射外科手术）治疗并且在研究治疗的首次给药前稳定至少 2 周；符合条件的受试者必须在研究治疗开始时无神经症状且未接受皮质类固醇治疗
• 受试者在研究治疗药物首次给药前 7 天内的凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比值 (INR) 或部分凝血活酶时间 (PTT) 测试 >= 1.3 x 实验室 ULN
• 受试者需要以治疗剂量伴随治疗与抗凝剂例如华法林或华法林相关剂、肝素、凝血酶或因子Xa抑制剂或抗血小板剂（例如，氯吡格雷）；允许使用低剂量阿司匹林（=< 81 毫克/天）、低剂量华法林（=< 1 毫克/天）和预防性低分子肝素 (LMWH)

• 受试者需要强细胞色素 P450 家族 3、亚家族 A、多肽 4 (CYP3A4) 诱导剂（例如地塞米松、苯妥英钠、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷丁、苯巴比妥和圣约翰草）的慢性伴随治疗

  • 定期查阅经常更新的清单很重要；诸如 Physicians' Desk Reference 之类的医学参考文本也可能提供此信息；作为注册/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑新的非处方药或草药产品

• 受试者经历过以下任何一种情况：

  • 研究治疗药物首次给药前 6 个月内有临床意义的胃肠道出血
  • 研究治疗药物首次给药前 3 个月内咯血 >= 0.5 茶匙（2.5 毫升）红血
  • 研究治疗药物首次给药前 3 个月内出现任何其他表明肺出血的体征
• 受试者有空洞性肺部病变的影像学证据
• 受试者的肿瘤接触、侵入或包裹任何主要血管
• 受试者在卡博替尼首次给药前 28 天内有肿瘤侵犯胃肠道 (GI) 道（食道、胃、小肠或大肠、直肠或肛门）的证据，或气管内或支气管内肿瘤的任何证据

• 受试者患有不受控制的、严重的并发或近期疾病，包括但不限于以下情况：

  • 心血管疾病包括：

    • 充血性心力衰竭 (CHF)：筛选时纽约心脏协会 (NYHA) III 级（中度）或 IV 级（重度）
    • 并发的不受控制的高血压定义为持续血压 (BP) > 150 mm Hg 收缩压，或 > 90 mm Hg 舒张压，尽管在研究治疗的首次给药后 7 天内接受了最佳抗高血压治疗
    • 任何先天性长 QT 综合征病史

    • 在研究治疗药物首次给药前 6 个月内出现以下任何情况：

      • 不稳定型心绞痛
      • 有临床意义的心律失常
      • 中风（包括短暂性脑缺血发作 [TIA] 或其他缺血事件）
      • 心肌梗塞
      • 需要治疗性抗凝的血栓栓塞事件（注意：有静脉滤器的受试者 [例如 vena cava filter] 不符合本研究的条件）

  • 胃肠道疾病，特别是那些与穿孔或瘘管形成的高风险相关的疾病，包括：

    • 在研究治疗药物首次给药前 28 天内出现以下任何情况

      • 腹内肿瘤/转移瘤侵犯胃肠道粘膜
      • 任何活动性消化性溃疡病的证据，患者必须完全康复
      • 任何炎症性肠病（包括溃疡性结肠炎和克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎的证据，患者必须完全康复
      • 吸收不良综合征

    • 在研究治疗药物首次给药前 6 个月内出现以下任何情况：

      • 腹瘘
      • 消化道穿孔
      • 肠梗阻或胃出口梗阻
      • 腹腔内脓肿；注意：在开始卡博替尼治疗之前，必须确认腹内脓肿完全消退，即使脓肿发生在研究治疗首次给药前 6 个月以上
  • 与瘘管形成高风险相关的其他疾病，包括首次研究治疗前 3 个月内的经皮内窥镜胃造口术 (PEG) 管放置

  • 其他有临床意义的疾病，例如：

    • 研究治疗首次给药前 28 天内需要全身治疗的活动性感染
    • 研究治疗药物首次给药前 28 天内出现严重的不愈合伤口/溃疡/骨折
    • 器官移植史
    • 研究治疗药物首次给药前 7 天内并发未代偿性甲状腺功能减退症或甲状腺功能障碍

    • 大手术史如下：

      • 研究治疗药物首次给药前 12 周内进行过大手术；大手术的伤口完全愈合必须在研究治疗药物首次给药前 1 个月发生
      • 在研究治疗药物首次给药前 28 天内进行过小手术（包括简单的拔牙），且伤口在研究治疗药物首次给药前至少 10 天完全愈合；先前手术有临床相关持续并发症的受试者不符合资格
• 受试者无法吞咽药片
• 受试者在治疗前 28 天内具有通过 Fridericia 公式 (QTcF) 计算的校正 QT 间期 > 500 ms；注意：如果发现初始 QTcF > 500 毫秒，则应执行两次额外的心电图 (EKG)，间隔至少 3 分钟；如果 QTcF 的这三个连续结果的平均值 =< 500 ms，则受试者在这方面符合资格
• 受试者不能或不愿遵守研究方案或与研究者或指定人员充分合作
• 受试者在研究治疗开始后的 2 年内有证据表明患有另一种需要全身治疗的恶性肿瘤
• 归因于与卡博替尼具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 孕妇被排除在本研究之外，因为卡博替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，具有潜在的致畸或流产作用；由于母亲接受卡博替尼治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受卡博替尼治疗，则应停止母乳喂养；这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物
• 接受联合抗逆转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者不符合资格，因为可能与卡博替尼发生药代动力学相互作用；此外，这些患者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加；当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的患者进行适当的研究
• 在过去 30 天内参加过一项涉及医疗或治疗干预的研究
• 先前参与本研究