Cabozantinib S-malat i behandling av pasienter med residiverende osteosarkom eller Ewing-sarkom

Inklusjonskriterier:

• Ung pasientalder mellom 12 og 15 kan inkluderes i bare 6 sentre (Bordeaux, Lyon, Villejuif, Lille, Marseille og Paris)
• Pasienter må ha histologisk bekreftet diagnose av osteosarkom eller Ewing-sarkom ved sentral gjennomgang, bortsett fra hvis diagnosen allerede er bekreftet av RRePS-nettverket (Reseau de Reference en Pathologie des Sarcomes et des Tissus Mous et des Visceres)
• Tilbakefallende sykdom etter standard kjemoterapi
• Pasienter må ha målbar sykdom (lesjon i tidligere bestrålt felt kan betraktes som målbar hvis progressiv ved inkludering) definert i henhold til RECIST v1.1 med minst én lesjon som kan måles i minst én dimensjon (den lengste diameteren som skal registreres) som >= 10 mm med spiral computertomografi (CT) skanning
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 1
• Forventet levetid på mer enn 3 måneder
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Lymfocyttantall > 1000/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3,0 x institusjonell øvre normalgrense
• Kreatinin =< 1,5 x ULN ELLER kreatininclearance >= 50 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonelt normalt (Cockcroft-formel)
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Serumalbumin >= 2,8 g/dL
• Lipase < 2,0 x ULN og ingen radiologiske eller kliniske tegn på pankreatitt
• Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) =< 1
• Serumfosfor >= nedre normalgrense (LLN)
• Serumkalsium >= LLN
• Serummagnesium >= LLN
• Serumkalium >= LLN
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ikke være gravide ved screening; kvinner i fertil alder er definert som premenopausale kvinner som er i stand til å bli gravide (dvs. kvinner som har hatt tegn på menstruasjon de siste 12 månedene, med unntak av de som har hatt tidligere hysterektomi); Kvinner som har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer anses imidlertid fortsatt å være i fertil alder dersom amenoréen muligens skyldes tidligere kjemoterapi, antiøstrogener, lav kroppsvekt, ovariesuppresjon eller andre årsaker

• Effekten av Cabozantinib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; av denne grunn og fordi tyrosinkinasehemmere så vel som andre terapeutiske midler brukt i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon (se nedenfor) før studiestart og for varighet av studiedeltakelse; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført administrering av cabozantinib

  • Seksuelt aktive forsøkspersoner (menn og kvinner) må godta å bruke medisinsk aksepterte barriereprevensjonsmetoder (f.eks. kondom for menn eller kvinner) i løpet av studien og i 4 måneder etter siste dose av studiemedikament(er), selv om de er orale. prevensjonsmidler brukes også; alle forsøkspersoner med reproduksjonspotensial må godta å bruke både en barrieremetode og en andre prevensjonsmetode i løpet av studien og i 4 måneder etter siste dose av studiemedikament(er)
• Metastatisk eller ikke-opererbar lokalt avansert
• Dokumentert sykdomsprogresjon (i henhold til RECIST v1.1) før studiestart; for pasienter med osteosarkom vil denne progresjonen bli bekreftet ved sentral gjennomgang på grunnlag av to CT-skanninger eller magnetisk resonanstomografi (MRI) oppnådd mindre enn 6 måneder i perioden på 12 måneder før inkludering
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• I samsvar med franske reguleringsmyndigheter: Pasienter med fransk trygd i samsvar med den franske loven knyttet til biomedisinsk forskning (Huriet Law 88-1138 og relaterte dekreter)

Ekskluderingskriterier:

• Pasienten har mottatt cytotoksisk kjemoterapi (inkludert undersøkelses cytotoksisk kjemoterapi) eller biologiske midler (f.eks. cytokiner eller antistoffer) innen 3 uker, eller nitrosoureas/mitomycin C innen 6 uker før den første dosen av studiebehandlingen
• Tidligere behandling med cabozantinib
• Strålebehandling for benmetastaser innen 2 uker, annen ekstern strålebehandling innen 4 uker før første dose studiebehandling; systemisk behandling med radionuklider innen 6 uker før første dose av studiebehandlingen; personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling er ikke kvalifisert
• Mottak av alle typer småmolekylære kinasehemmere (inkludert undersøkelseskinasehemmere) innen 14 dager før den første dosen av studiebehandlingen; merk: personer med prostatakreft som for tiden får luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH) eller gonadotropinfrigjørende hormon (GnRH) agonister kan opprettholdes på disse midlene
• Pasienten har mottatt en hvilken som helst annen type undersøkelsesmiddel innen 28 dager før den første dosen av studiebehandlingen
• Pasienten har ikke kommet seg til baseline eller Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) =< grad 1 fra toksisitet på grunn av alle tidligere terapier unntatt alopecia og andre ikke-klinisk signifikante bivirkninger (AE)
• Personen har en primær hjernesvulst
• Kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom med mindre de er tilstrekkelig behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inkludert strålekirurgi) og stabil i minst 2 uker før den første dosen av studiebehandlingen; kvalifiserte forsøkspersoner må være nevrologisk asymptomatiske og uten kortikosteroidbehandling på tidspunktet for start av studiebehandlingen
• Forsøkspersonen har protrombintid (PT)/international normalized ratio (INR) eller partiell tromboplastintid (PTT) test >= 1,3 x laboratoriets ULN innen 7 dager før første dose av studiebehandlingen
• Individet krever samtidig behandling, i terapeutiske doser, med antikoagulanter som warfarin eller warfarin-relaterte midler, heparin, trombin eller faktor Xa-hemmere, eller antiplatemidler (f.eks. klopidogrel); lavdose aspirin (=< 81 mg/dag), lavdose warfarin (=< 1 mg/dag) og profylaktisk lavmolekylært heparin (LMWH) er tillatt

• Pasienten krever kronisk samtidig behandling av sterke cytokrom P450 familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) indusere (f.eks. deksametason, fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital og St.

  • det er viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert liste; medisinske referansetekster som Physicians' Desk Reference kan også gi denne informasjonen; som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres dersom nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt

• Emnet har opplevd noe av følgende:

  • Klinisk signifikant gastrointestinal blødning innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen
  • Hemoptyse av >= 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod innen 3 måneder før den første dosen av studiebehandlingen
  • Andre tegn som tyder på lungeblødning innen 3 måneder før den første dosen av studiebehandlingen
• Personen har røntgenbevis på kaviterende lungelesjon(er)
• Personen har svulst i kontakt med, invaderer eller omslutter noen større blodårer
• Pasienten har bevis på svulst som invaderer mage-tarmkanalen (øsofagus, mage, tynn- eller tykktarm, rektum eller anus), eller tegn på endotrakeal eller endobronkial svulst innen 28 dager før den første dosen av cabozantinib

• Pasienten har ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

  • Kardiovaskulære lidelser inkludert:

    • Kongestiv hjertesvikt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (moderat) eller klasse IV (alvorlig) på tidspunktet for screening
    • Samtidig ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) > 150 mm Hg systolisk, eller > 90 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling innen 7 dager etter den første dosen av studiebehandlingen
    • Enhver historie med medfødt lang QT-syndrom

    • Noen av følgende innen 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen:

      • Ustabil angina pectoris
      • Klinisk signifikante hjertearytmier
      • Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk anfall [TIA] eller annen iskemisk hendelse)
      • Hjerteinfarkt
      • Tromboembolisk hendelse som krever terapeutisk antikoagulasjon (merk: personer med et venefilter [f.eks. vena cava filter] er ikke kvalifisert for denne studien)

  • Gastrointestinale lidelser, spesielt de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse, inkludert:

    • Enhver av følgende innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen

      • Intraabdominal tumor/metastaser som invaderer GI-slimhinnen
      • Alle tegn på aktiv magesårsykdom, pasienter må være fullstendig restituert
      • Alle tegn på inflammatorisk tarmsykdom (inkludert ulcerøs kolitt og Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, pasienter må være fullstendig friske fra disse tilstandene
      • Malabsorpsjonssyndrom

    • Noen av følgende innen 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen:

      • Abdominal fistel
      • Gastrointestinal perforering
      • Tarmobstruksjon eller gastrisk utløpsobstruksjon
      • Intraabdominal abscess; merk: fullstendig oppløsning av en intraabdominal abscess må bekreftes før behandling med cabozantinib startes, selv om abscessen oppsto mer enn 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen
  • Andre lidelser assosiert med høy risiko for fisteldannelse, inkludert plassering av perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) rør innen 3 måneder før den første dosen av studiebehandlingen

  • Andre klinisk signifikante lidelser som:

    • Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen
    • Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen
    • Historie om organtransplantasjon
    • Samtidig ukompensert hypotyreose eller skjoldbruskdysfunksjon innen 7 dager før første dose av studiebehandling

    • Historie om større operasjoner som følger:

      • Større operasjon innen 12 uker før den første dosen av studiebehandlingen; fullstendig sårtilheling fra større operasjon må ha skjedd 1 måned før første dose studiebehandling
      • Mindre kirurgi (inkludert ukompliserte tannekstraksjoner) innen 28 dager før første dose av studiebehandling med fullstendig sårheling minst 10 dager før første dose studiebehandling; personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert
• Personen klarer ikke å svelge tabletter
• Pasienten har et korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) > 500 ms innen 28 dager før behandling; merk: hvis initial QTcF er funnet å være > 500 ms, bør ytterligere to elektrokardiogrammer (EKG) utføres med minst 3 minutter adskilt; hvis gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTcF er =< 500 ms, oppfyller emnet kvalifisering i denne forbindelse
• Forsøkspersonen er ikke i stand til eller vil ikke overholde studieprotokollen eller samarbeide fullt ut med etterforskeren eller utpekt
• Forsøkspersonen har hatt bevis innen 2 år etter oppstart av studiebehandling av en annen malignitet som krevde systemisk behandling
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som cabozantinib
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi cabozantinib er en tyrosinkinasehemmer med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter; fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med cabozantinib, bør amming avbrytes hvis moren behandles med cabozantinib; disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med cabozantinib; i tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi; passende studier vil bli utført hos pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert
• Deltakelse i en studie som involverer en medisinsk eller terapeutisk intervensjon i løpet av de siste 30 dagene
• Tidligere deltagelse i denne studien