S-malate de cabozantinib dans le traitement des patients atteints d'ostéosarcome récidivant ou de sarcome d'Ewing

Critère d'intégration:

• Les jeunes patients âgés de 12 à 15 ans ont pu être inclus dans seulement 6 centres (Bordeaux, Lyon, Villejuif, Lille, Marseille et Paris)
• Les patients doivent avoir un diagnostic histologiquement confirmé d'ostéosarcome ou de sarcome d'Ewing par examen central, sauf si le diagnostic a déjà été confirmé par le réseau RRePS (Réseau de Référence en Pathologie des Sarcomes et des Tissus Mous et des Visceres)
• Maladie récidivante après chimiothérapie standard
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable (une lésion dans un champ précédemment irradié pourrait être considérée comme mesurable si elle est évolutive à l'inclusion) définie selon RECIST v1.1 avec au moins une lésion pouvant être mesurée dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme >= 10 mm avec tomodensitométrie spirale (TDM)
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Espérance de vie supérieure à 3 mois
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Numération lymphocytaire > 1 000/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3,0 x limite supérieure institutionnelle de la normale
• Créatinine =< 1,5 x LSN OU clairance de la créatinine >= 50 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle (formule de Cockcroft)
• Hémoglobine >= 9 g/dL
• Albumine sérique >= 2,8 g/dL
• Lipase < 2,0 x LSN et aucun signe radiologique ou clinique de pancréatite
• Rapport protéines urinaires/créatinine (UPCR) =< 1
• Phosphore sérique >= limite inférieure de la normale (LLN)
• Calcium sérique >= LIN
• Magnésium sérique >= LLN
• Potassium sérique >= LIN
• Les sujets féminins en âge de procréer ne doivent pas être enceintes lors du dépistage ; les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes préménopausées capables de devenir enceintes (c'est-à-dire des femmes qui ont eu des signes de menstruation au cours des 12 derniers mois, à l'exception de celles qui ont subi une hystérectomie antérieure); cependant, les femmes qui ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus sont toujours considérées comme en âge de procréer si l'aménorrhée est peut-être due à une chimiothérapie antérieure, à des anti-œstrogènes, à un faible poids corporel, à une suppression ovarienne ou à d'autres raisons

• Les effets du cabozantinib sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; pour cette raison et parce que les agents inhibiteurs de la tyrosine kinase ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (voir ci-dessous) avant l'entrée dans l'étude et pour la durée de participation à l'étude; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration du cabozantinib

  • Les sujets sexuellement actifs (hommes et femmes) doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception de barrière médicalement acceptées (par exemple, préservatif masculin ou féminin) au cours de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude, même s'ils sont administrés par voie orale. des contraceptifs sont également utilisés; tous les sujets en âge de procréer doivent accepter d'utiliser à la fois une méthode de barrière et une deuxième méthode de contraception au cours de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude
• Métastatique ou localement avancé non résécable
• Progression documentée de la maladie (selon RECIST v1.1) avant l'entrée dans l'étude ; pour les patients atteints d'ostéosarcome, cette progression sera confirmée par examen central sur la base de deux scanners ou imagerie par résonance magnétique (IRM) obtenus à moins de 6 mois dans la période de 12 mois précédant l'inclusion
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Conformément aux Autorités de Régulation Françaises : Patients bénéficiant de la Sécurité Sociale Française conformément à la loi française relative à la recherche biomédicale (Loi Huriet 88-1138 et arrêtés afférents)

Critère d'exclusion:

• Le sujet a reçu une chimiothérapie cytotoxique (y compris une chimiothérapie cytotoxique expérimentale) ou des agents biologiques (par exemple, des cytokines ou des anticorps) dans les 3 semaines, ou des nitrosourées/mitomycine C dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude
• Traitement antérieur par cabozantinib
• Radiothérapie pour les métastases osseuses dans les 2 semaines, toute autre radiothérapie externe dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude ; traitement systémique avec des radionucléides dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude ; les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles
• Réception de tout type d'inhibiteur de kinase à petite molécule (y compris l'inhibiteur de kinase expérimental) dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude ; remarque : les sujets atteints d'un cancer de la prostate recevant actuellement des agonistes de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) ou de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) peuvent être maintenus sur ces agents
• Le sujet a reçu tout autre type d'agent expérimental dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
• Le sujet n'a pas récupéré à la ligne de base ou aux critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) = < grade 1 de la toxicité due à tous les traitements antérieurs, à l'exception de l'alopécie et d'autres événements indésirables (EI) non cliniquement significatifs
• Le sujet a une tumeur cérébrale primaire
• Métastases cérébrales connues ou maladie épidurale crânienne, sauf traitement adéquat par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stable pendant au moins 2 semaines avant la première dose du traitement à l'étude ; les sujets éligibles doivent être neurologiquement asymptomatiques et sans corticothérapie au moment du début du traitement à l'étude
• Le sujet a un test de temps de prothrombine (PT)/rapport normalisé international (INR) ou de temps de thromboplastine partielle (PTT) > 1,3 x la LSN de laboratoire dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
• Le sujet nécessite un traitement concomitant, à des doses thérapeutiques, avec des anticoagulants tels que la warfarine ou des agents apparentés à la warfarine, l'héparine, la thrombine ou des inhibiteurs du facteur Xa, ou des agents antiplaquettaires (par exemple, le clopidogrel); l'aspirine à faible dose (=< 81 mg/jour), la warfarine à faible dose (=< 1 mg/jour) et l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) prophylactique sont autorisées

• Le sujet nécessite un traitement concomitant chronique d'inducteurs puissants du cytochrome P450 famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP3A4) (par exemple, la dexaméthasone, la phénytoïne, la carbamazépine, la rifampicine, la rifabutine, la rifapentine, le phénobarbital et le millepertuis)

  • il est important de consulter régulièrement une liste fréquemment mise à jour ; des textes de référence médicaux tels que le Physicians' Desk Reference peuvent également fournir ces informations ; dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes

• Le sujet a vécu l'une des situations suivantes :

  • Hémorragie gastro-intestinale cliniquement significative dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude
  • Hémoptysie >= 0,5 cuillère à thé (2,5 mL) de sang rouge dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude
  • Tout autre signe indiquant une hémorragie pulmonaire dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude
• Le sujet présente des preuves radiographiques de lésions pulmonaires cavitaires
• Le sujet a une tumeur en contact avec, envahissant ou enveloppant des vaisseaux sanguins majeurs
• Le sujet présente des signes de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal (GI) (œsophage, estomac, petit ou gros intestin, rectum ou anus), ou tout signe de tumeur endotrachéale ou endobronchique dans les 28 jours précédant la première dose de cabozantinib

• Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

  • Troubles cardiovasculaires, notamment :

    • Insuffisance cardiaque congestive (ICC) : classe III (modérée) ou classe IV (sévère) de la New York Heart Association (NYHA) au moment du dépistage
    • Hypertension non contrôlée concomitante définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 150 mm Hg systolique ou > 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal dans les 7 jours suivant la première dose du traitement à l'étude
    • Tout antécédent de syndrome du QT long congénital

    • L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude :

      • Angine de poitrine instable
      • Arythmies cardiaques cliniquement significatives
      • AVC (y compris accident ischémique transitoire [AIT] ou autre événement ischémique)
      • Infarctus du myocarde
      • Evénement thromboembolique nécessitant une anticoagulation thérapeutique (attention : sujets porteurs d'un filtre veineux [ex. filtre de veine cave] ne sont pas éligibles pour cette étude)

  • Troubles gastro-intestinaux, en particulier ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule, notamment :

    • L'un des éléments suivants dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude

      • Tumeurs/métastases intra-abdominales envahissant la muqueuse gastro-intestinale
      • Tout signe d'ulcère peptique actif, les patients doivent être complètement rétablis
      • Tout signe de maladie intestinale inflammatoire (y compris la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn), de diverticulite, de cholécystite, d'angiocholite ou d'appendicite symptomatique, les patients doivent être complètement rétablis de ces affections
      • Syndrome de malabsorption

    • L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude :

      • Fistule abdominale
      • Perforation gastro-intestinale
      • Occlusion intestinale ou obstruction de la sortie gastrique
      • abcès intra-abdominal ; Remarque : la résolution complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant le début du traitement par cabozantinib, même si l'abcès est survenu plus de 6 mois avant la première dose du traitement à l'étude
  • Autres troubles associés à un risque élevé de formation de fistule, y compris la mise en place d'un tube de gastrostomie endoscopique percutanée (PEG) dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude

  • Autres troubles cliniquement significatifs tels que :

    • Infection active nécessitant un traitement systémique dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
    • Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
    • Histoire de la greffe d'organe
    • Hypothyroïdie non compensée ou dysfonctionnement thyroïdien concomitant dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude

    • Antécédents de chirurgie majeure comme suit :

      • Chirurgie majeure dans les 12 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude ; la cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure doit avoir eu lieu 1 mois avant la première dose du traitement à l'étude
      • Chirurgie mineure (y compris les extractions dentaires sans complication) dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude avec cicatrisation complète de la plaie au moins 10 jours avant la première dose du traitement à l'étude ; les sujets présentant des complications en cours cliniquement pertinentes d'une chirurgie antérieure ne sont pas éligibles
• Le sujet est incapable d'avaler des comprimés
• Le sujet a un intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 ms dans les 28 jours précédant le traitement ; remarque : si le QTcF initial est supérieur à 500 ms, deux électrocardiogrammes (ECG) supplémentaires séparés d'au moins 3 minutes doivent être effectués ; si la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTcF est =< 500 ms, le sujet répond à l'éligibilité à cet égard
• Le sujet est incapable ou refuse de se conformer au protocole de l'étude ou de coopérer pleinement avec l'investigateur ou la personne désignée
• Le sujet a eu des preuves dans les 2 ans suivant le début du traitement de l'étude d'une autre tumeur maligne nécessitant un traitement systémique
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au cabozantinib
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le cabozantinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le cabozantinib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le cabozantinib ; ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le cabozantinib ; en outre, ces patients présentent un risque accru d'infections létales lorsqu'ils sont traités par un traitement anti-médullaire ; des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant un traitement antirétroviral combiné, le cas échéant
• Participation à une étude impliquant une intervention médicale ou thérapeutique dans les 30 derniers jours
• Participation antérieure à cette étude