乳がん患者における肝転移および肺転移への介入 (IMET)

目的 乳がんは先進国の女性に最も多いがんであるにもかかわらず、診断時にステージ IV の疾患を持つ患者は少数 (< 10%) のみです (1)。 さらに、早期乳がん患者の 20 ～ 30% が遠隔転移再発を経験します (2)。 利用可能な集学的治療法の進歩と腫瘍生物学の理解の深まりにより、ステージ IV 患者の生存率は絶えず改善されています (3-5)。

臨床的に、乏転移性乳がんは、通常は単一臓器に限定される孤立性/検出可能な病変がほとんどないという特徴があり、治癒を目的とした局所療法が生存に影響を与える可能性があります。 この「治癒の可能性がある」ステージ IV 疾患の集団は、新たに転移性乳がんと診断された患者の 1 ～ 10% であると推定されています (5)。 これらの選択された患者に対しては、集学的アプローチが支持されています (5,6)。 真に乏転移性疾患を有する患者を特定することは困難である。 出版されたシリーズのほとんどは、現代の画像処理以前の時代に言及しています。 陽電子放出断層撮影法 - コンピュータ断層撮影法）、したがって多くの患者はおそらく過小評価されており、積極的な局所管理の全体的な効果が過小評価される可能性があります。

乏化転移性疾患の患者は、次の 3 つのコホートに分類できます (7,8): 1) 乏化転移を呈する患者。 2) 全身療法後にオリゴ転移が残存している患者。 3) 治癒的局所領域療法後に再発した稀な転移を有する患者。 これらの異なるグループは予後が異なる可能性があり、異なるアプローチが必要になる場合があります。

少数転移性乳がんにおける肺および肝臓の転移切除については、いくつかのシリーズで報告されており、ほとんどのデータは長年にわたって収集された小規模な患者シリーズからのものです。 最大のデータセットは肺転移国際登録からのもので、467 人の乳がん患者における肺転移切除術の結果を示しています (9)。 患者の 84% で完全切除が可能で、生存期間中央値は 37 か月でした (5 年 OS = 38%、10 年 OS = 22%)。 肺切除の特定された予後因子には、無病期間と転移数（無病期間が 36 か月を超え、孤立性転移が最も良好）、ER の状態、転移の大きさ、切除の完全性、および解剖学的切除の使用（楔状切除の反対）（9-19）。 明らかに、報告されたデータは良好な予後因子を考慮して選択された患者のサブセットに言及しており、外科的治療を受けていない患者との比較は重大なバイアスの危険にさらされています。

転移性乳がん患者における肺切除は、その潜在的な治療価値とは別に、特に最初の再発が疑われる患者において重要な診断手段でもあり、二次原発肺がんや良性病変との鑑別診断が可能になる(19,20)。 さまざまなシリーズで乳がん転移ではないことが証明された病変の割合は 7% から 66% の範囲です (9、14、18、21)。 肺切除術の罹患率と死亡率は過去数十年で大幅に減少しているため、この潜在的に有益な手術は選択された患者グループで議論される可能性があります(9、19、21)。

肝転移を除去する手術は、結腸直腸癌患者において受け入れられている治療法である(22)。 しかし、乳がんにおけるその役割はあまり認識されていません。 肝臓は転移性乳がんのよくある部位ですが、単独で肝臓に病変がみられる患者はわずか 5% です。 乳がん転移に対するさまざまな一連の肝切除において、報告された生​​存期間中央値は14.5～63カ月、5年生存率は14％～61％で、一般に非外科的治療を受けた患者と比べて良好な結果でした。 しかし、報告されたシリーズのほとんどは、それぞれの期間にわたって治療された転移性乳がん患者の 1% 以下を構成する、非常に選ばれた患者について記載しています (22-26)。 一例として、重要なシリーズの 1 つでは、すべての患者は無症状であり、集中的な監視プログラムによって特定されました (27)。 単独肝転移のある患者は、局所治療（手術、高周波アブレーション（RFA）、経カテーテル動脈化学塞栓術（TACE）、サイバーナイフ定位放射線手術）で管理できる可能性があります。 肝結腸直腸転移とは対照的に、乳がんの肝転移に対する局所治療は、他の臓器の関与が一般的であるため、治療選択肢とは考えられていません。それにもかかわらず、一部の選択された患者では、局所的アプローチが長期生存と関連している(10、29、30)。

この治療戦略の対象となる可能性のある患者は、転移性乳がん人口全体のわずか 1% ～ 3% にすぎないため、長期生存または治癒に対する影響を確認し、適切な統計検出力と強度を確保するには、大規模な世界的協力が必要です。結果の。 登録患者は、転帰に大きな影響を与える可能性がある選択バイアスや病期移行を回避するために、同等の臨床的および生物学的特徴、病期分類の程度、モニタリングの頻度を備えている必要があります。

転移性乳がんに対して行われる介入の数は、過去 20 年間で劇的に増加しました。 ステージ IV の結腸直腸癌に対する肝切除術と肺切除術は、現在、孤立性肝疾患および/または肺疾患を有し、許容可能なパフォーマンス状態を有する切除可能な患者に対する標準治療とみなされています。 しかし、乳がん由来の転移の切除/介入の適応はそれほど明確には定義されていません。 この研究の目的は、肺および肝臓への乳がん転移性疾患の介入（切除および/または高周波アブレーション（RFA）、経カテーテル動脈化学塞栓術（TACE）、サイバーナイフ定位放射線手術）に関する新たなデータに焦点を当てることです。切除/介入の適応。

患者の獲得とデータ収集 すべての患者は女性である必要があります。 以下の人口統計、臨床および腫瘍固有のデータがすべて収集されます: 患者の年齢、病院への最初の来院時の WHO 分類に従ったパフォーマンスステータス、病期、タイプおよび受容体ステータス (ER、PR、HER-2)。原発腫瘍、肺および/または肝臓の腫瘍量（片側性または両側性の罹患、転移の数、最大腫瘍サイズの直径）、転移の時系列（異時性または同時性）、さらなる転移の存在（同時性転移）、または再発性（異時性）肝外腫瘍増殖および縦隔領域または肝十二指腸靱帯におけるリンパ節の関与。 さらに、治療関連および追跡データも文書化されます：介入方法（外科的切除、凍結手術、レーザー温熱療法、高周波アブレーション、エタノール注入、サイバーナイフ）、追跡調査中央値、腫瘍再発率、再発までの時間、全生存期間、および化学療法の実施。 生存期間は、肺および/または肝臓への転移の診断日から計算されます。

定義 原発腫瘍の切除から転移の最初の診断までの間隔が 3 か月を超える場合、肺および/または肝臓の転移は異時性と定義されます。 研究対象患者の全身状態は、WHOの分類に従ってパフォーマンスステータスによって測定されます。

治療前および治療中に、すべての患者は完全な病歴、身体検査、ベースライン血液検査、および画像評価（陽電子放出断層撮影法（PET-CT）および/またはX線撮影、骨シンチグラフィー、コンピュータ断層撮影スキャン、磁気共鳴）による評価を受けます。画像検査、超音波検査）。 治療の効果は、肺および/または肝転移の診断時に検出された病変については3か月ごと、または治療前に検出可能な病変がない場合は6か月ごとに画像解析によってモニタリングされます。

R0 切除は、顕微鏡で見える腫瘍がまったく残らない完全切除です。一方、R1 切除は、外科医が定義した肉眼的に見える腫瘍がない完全切除を意味しますが、顕微鏡で見えるがんが残る可能性があります。 R2 切除は、肉眼的に見える腫瘍が残された部分切除を示します。

治療効果は、世界保健機関 (WHO) の基準 (30) または 2004 年の発表以来固形腫瘍における反応評価基準 (RECIST) バージョン 1.0 (31) のいずれかに従って、最大反応の分析によって評価されました。 骨転移における反応は、MD アンダーソンがんセンターによって報告された方法 (32,33) を使用して評価され、CR は正常に近い骨構造の達成またはスキャンの正常化による完全な骨再石灰化の明確な証拠として、部分反応は放射線学的に評価されました。溶解性病変における硬化の証拠、または骨スキャンの顕著な改善。 近年では、可能な場合にはMRIが行われ、画像情報が骨転移の評価に考慮されるようになりました。 胸水における反応は、胸水の完全な消失を放射線学的に証明した場合は CR、50% 以上の減少を示した場合は PR として決定されました。 研究に含めるためには、原発病変の病理学的診断が得られる必要があるが、転移病変の組織または細胞の病理学が望ましいが、必須ではない。 外科的切除を行った患者では、完全な病理組織学的反応は、生きている腫瘍細胞が存在しないこととして定義されます。 腫瘍組織内の腫瘍壊死または瘢痕形成の検出は、部分的な病組織学的反応とみなされます。

この研究に参加するには、イスタンブール大学イスタンブール医学部の倫理委員会の承認を得ることができます。

統計分析 評価可能なデータを持つ患者の特徴は、X2 検定またはウィルコクソン順位和検定と比較されます。 全生存期間（OS）は、転移の診断から最後の来院または死亡までの期間として定義されます。 無増悪期間（PFI）は、転移の診断から疾患の進行が検出される時点までの期間として定義されます。 完全奏効（CR）は、全身療法によって達成されるか、再発がないとみなされる局所療法後に臨床疾患の証拠がない（NED）ことを指し、無再発状態の誘導と再発検出時点の間の期間は次のように定義されます。無再発間隔（RFI）;無再発生存期間（RFS）として定義される、再発のない無再発状態を誘導した後の生存期間。 乳がん以外の無関係な死亡は、PFI および RFI の評価において打ち切られたものとみなされます。 生存曲線は、Kaplan-Meier 法に従って計算されます。 ログランク検定は、介入ありグループと介入なしグループ間の生存率の差を評価するために使用されます。 多変量解析は Cox 回帰によって実行され、次の変数が含まれます: 年齢、DFI、パフォーマンス ステータス (PS)、肝転移、肺転移、その他の転移の存在、ホルモン受容体の状態、HER2 の状態、Ki-67 の状態、固有のサブタイプ、局所療法の実施、および化学療法レジメン。 統計的有意性は、p 値 <0.05 として定義されます。 すべての p 値は両側分析で計算されます。 生存観察の場合、再発せず二次的な原因で死亡した患者を含むすべての死亡が事象として考慮されます。 統計分析は、SPSS 22.0 (SPSS、イリノイ州シカゴ) ソフトウェアを使用して実行されます。