Intervention bei Leber- und Lungenmetastasen bei Brustkrebspatientinnen (IMET)

Zweck Obwohl Brustkrebs die häufigste Krebsart bei Frauen in der entwickelten Welt ist, weist nur eine Minderheit der Patientinnen (< 10 %) bei der Diagnose eine Erkrankung im Stadium IV auf (1). Darüber hinaus erleiden 20–30 % der Patientinnen mit Brustkrebs im Frühstadium einen Fernmetastasenrückfall (2). Aufgrund der Fortschritte bei den verfügbaren multimodalen Therapien und eines besseren Verständnisses der Tumorbiologie verbessert sich die Überlebensrate von Patienten im Stadium IV kontinuierlich (3-5).

Klinisch ist oligometastatischer Brustkrebs durch einzelne/wenige erkennbare Läsionen gekennzeichnet, die normalerweise auf einzelne Organe beschränkt sind und bei denen eine lokale Therapie mit heilender Absicht das Überleben beeinträchtigen könnte. Diese Population „potenziell heilbarer“ Erkrankungen im Stadium IV macht schätzungsweise 1–10 % der neu diagnostizierten Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs aus (5). Für diese ausgewählten Patienten wird ein multimodaler Ansatz empfohlen (5,6). Die Identifizierung von Patienten mit einer wirklich oligometastatischen Erkrankung ist eine Herausforderung. Die meisten veröffentlichten Serien beziehen sich auf eine Ära vor der modernen Bildgebung (d. h. Positronen-Emissions-Tomographie-Computertomographie), und daher wurden viele Patienten wahrscheinlich unterbewertet, was möglicherweise zu einer Unterschätzung der globalen Wirkung eines aggressiven lokalen Managements führte.

Patienten mit oligometastasierter Erkrankung können in drei Kohorten eingeteilt werden (7,8): 1) Patienten mit Oligometastasen; 2) Patienten mit verbleibenden Oligometastasen nach systemischer Therapie; und 3) diejenigen mit rezidivierenden Oligometastasen nach kurativer lokoregionärer Therapie. Diese verschiedenen Gruppen haben möglicherweise unterschiedliche Prognosen und erfordern möglicherweise unterschiedliche Ansätze.

Mehrere Serien haben über die Resektion von Lungen- und Lebermetastasen bei oligometastatischem Brustkrebs berichtet und die meisten Daten stammen von kleinen Serien von Patienten, die über viele Jahre gesammelt wurden. Der größte Datensatz stammt aus dem Internationalen Register für Lungenmetastasen und präsentiert Ergebnisse der Lungenmetastasenentfernung bei 467 Brustkrebspatientinnen (9). Eine vollständige Resektion war bei 84 % der Patienten möglich und führte zu einer mittleren Überlebenszeit von 37 Monaten (5-Jahres-OS = 38 %, 10-Jahres-OS = 22 %). Identifizierte prognostische Faktoren für eine Lungenresektion umfassen das krankheitsfreie Intervall und die Anzahl der Metastasen (das krankheitsfreie Intervall > 36 Monate und Einzelmetastasen sind am günstigsten), den ER-Status, die Größe der Metastasen, die Vollständigkeit der Resektion und die Verwendung einer anatomischen Resektion (wie z im Gegensatz zur Keilresektion) (9-19). Offensichtlich beziehen sich die gemeldeten Daten auf eine Untergruppe von Patienten, die aufgrund günstiger Prognosefaktoren ausgewählt wurden, und jeder Vergleich mit chirurgisch unbehandelten Patienten birgt die Gefahr schwerwiegender Verzerrungen.

Die Lungenresektion bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs ist neben ihrem potenziellen therapeutischen Wert auch ein wichtiges diagnostisches Instrument, insbesondere bei Patienten mit Verdacht auf ein erstes Rezidiv, das eine Differenzialdiagnose zu sekundären primären Lungenkrebserkrankungen und gutartigen Läsionen ermöglicht (19,20). Der Anteil der Läsionen, bei denen sich herausstellte, dass es sich in verschiedenen Serien nicht um Brustkrebsmetastasen handelte, lag zwischen 7 % und 66 % (9,14,18,21). Da die Morbidität und Mortalität der Lungenresektion in den letzten Jahrzehnten deutlich zurückgegangen ist, kann dieses potenziell vorteilhafte Verfahren bei einer ausgewählten Patientengruppe diskutiert werden (9,19,21).

Die chirurgische Entfernung von Lebermetastasen ist eine akzeptierte Behandlungsmethode bei Patienten mit Darmkrebs (22). Seine Rolle bei Brustkrebs ist jedoch weitaus weniger bekannt. Die Leber ist eine häufige metastasierende Stelle bei Brustkrebs, aber nur 5 % der Patientinnen weisen eine isolierte Leberbeteiligung auf. In verschiedenen Serien von Leberresektionen bei Brustkrebsmetastasen lag die berichtete mittlere Überlebenszeit im Allgemeinen zwischen 14,5 und 63 Monaten und die 5-Jahres-Überlebensrate zwischen 14 % und 61 %, was im Vergleich zu nicht chirurgisch behandelten Patienten gut ist. Die meisten der berichteten Serien beschreiben jedoch äußerst ausgewählte Patientinnen, die 1 % oder weniger der Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs ausmachen, die in den jeweiligen Zeiträumen behandelt wurden (22–26). Beispielsweise waren in der wichtigen Serie alle Patienten asymptomatisch und wurden durch intensive Überwachungsprogramme identifiziert (27). Patienten mit isolierten Lebermetastasen können möglicherweise mit lokalen Behandlungen behandelt werden (Operation, Radiofrequenzablation (RFA), Transkatheter-Arterien-Chemoembolisation (TACE), stereotaktische CyberKnife-Radiochirurgie). Im Gegensatz zu kolorektalen Lebermetastasen wird die lokale Behandlung von Lebermetastasen bei Brustkrebs aufgrund der häufigen Beteiligung weiterer Organe nicht als Therapieoption angesehen; Dennoch wurden bei einigen ausgewählten Patienten lokale Ansätze mit einem langfristigen Überleben in Verbindung gebracht (10,29,30).

Da Patientinnen, die möglicherweise für diese Therapiestrategie in Frage kommen, nur 1–3 % der gesamten metastasierten Brustkrebspopulation ausmachen, ist eine umfassende globale Zusammenarbeit erforderlich, um ihre Auswirkungen auf das langfristige Überleben oder die Heilung zu bestätigen und eine angemessene statistische Aussagekraft und Stärke sicherzustellen der Ergebnisse. Eingeschriebene Patienten müssen vergleichbare klinische und biologische Merkmale, ein vergleichbares Stadieneinteilungsniveau und eine vergleichbare Überwachungshäufigkeit aufweisen, um Selektionsverzerrungen und Stadienmigrationen zu vermeiden, die das Ergebnis erheblich beeinflussen können.

Die Zahl der durchgeführten Eingriffe bei metastasiertem Brustkrebs hat in den letzten zwei Jahrzehnten dramatisch zugenommen. Hepatektomie und Lungenresektion bei Darmkrebs im Stadium IV gelten heute als Standardbehandlung für resektable Patienten mit isolierter Leber- und/oder Lungenerkrankung und akzeptablem Leistungsstatus. Allerdings sind die Indikationen zur Resektion/Intervention von Brustkrebsmetastasen nicht so klar definiert. Das Ziel dieser Studie ist es, sich auf neue Daten für die Intervention (Resektion und/oder Radiofrequenzablation (RFA), Transkatheter-Arterien-Chemoembolisation (TACE), stereotaktische Radiochirurgie mit CyberKnife) bei metastasierenden Brustkrebserkrankungen in Lunge und Leber zu konzentrieren, mit einem Schwerpunkt auf Indikationen für eine Resektion / Intervention.

Patientenakquise und Datenerfassung Alle Patienten sollten weiblich sein. Alle folgenden demografischen, klinischen und tumorspezifischen Daten werden erhoben: Alter des Patienten, Leistungsstatus gemäß der WHO-Klassifikation zum Zeitpunkt der ersten Vorstellung im Krankenhaus, Stadium, Typ und Rezeptorstatus (ER, PR, HER-2) des Patienten Primärtumor, Tumorlast in Lunge und/oder Leber (ein- oder beidseitiger Befall, Anzahl der Metastasen, Durchmesser der größten Tumorgröße), Chronologie der Metastasen (metachron oder synchron), Vorliegen weiterer Metastasen (synchrone Metastasen) oder rezidivierendes (metachrones) extrahepatisches Tumorwachstum und Lymphknotenbefall im Mediastinalbereich oder im hepatoduodenalen Band. Darüber hinaus werden behandlungsbezogene und Follow-up-Daten dokumentiert: Interventionsmethode (chirurgische Resektion, Kryochirurgie, laserinduzierte Thermotherapie, Radiofrequenzablation, Ethanolinjektion, Cyberknife), mittlere Nachbeobachtung, Inzidenz von Tumorrezidiven , Zeit bis zum Wiederauftreten, Gesamtüberleben und die Verabreichung einer Chemotherapie. Das Überleben wird ab dem Datum der Diagnose der Lungen- und/oder Lebermetastasen berechnet.

Definitionen Lungen- und/oder Lebermetastasen werden als metachron definiert, wenn der Zeitraum zwischen der Resektion des Primärtumors und der ersten Diagnose von Metastasen länger als 3 Monate beträgt. Der allgemeine körperliche Zustand der Studienpatienten wird anhand des Leistungsstatus gemäß der WHO-Klassifikation gemessen.

Vor und während der Behandlung werden alle Patienten einer Untersuchung mit vollständiger Anamnese, körperlicher Untersuchung, grundlegenden Blutuntersuchungen und bildgebenden Untersuchungen (Positronenemissionstomographie (PET-CT) und/oder Radiographie, Knochenszintigraphie, Computertomographie, Magnetresonanztomographie) unterzogen Bildgebung, Ultraschall). Die Auswirkungen der Behandlung werden alle 3 Monate durch bildgebende Analysen auf Läsionen überwacht, die bei der Diagnose einer Lungen- und/oder Lebermetastasierung festgestellt wurden, oder alle 6 Monate ohne erkennbare Läsionen vor der Behandlung.

Bei der R0-Resektion handelt es sich um eine vollständige Resektion ohne mikroskopisch kleinen Resttumor, während bei der R1-Resektion eine vollständige Resektion ohne grob sichtbaren Tumor gemäß der Definition des Chirurgen gemeint ist, bei der jedoch mikroskopisch kleiner Krebs zurückbleiben kann. R2-Resektion weist auf eine Teilresektion hin, bei der ein deutlich sichtbarer Tumor zurückbleibt.

Die Auswirkungen der Behandlung wurden durch Analysen des maximalen Ansprechens bewertet, entweder gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) (30) oder den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.0 (31) seit ihrer Ankündigung im Jahr 2004. Die Reaktionen bei Knochenmetastasen wurden unter Verwendung der vom MD Anderson Cancer Center (32,33) beschriebenen Methoden bewertet, wobei CR als klarer Beweis für eine vollständige Knochenrekalzifizierung mit Erreichen einer nahezu normalen Knochenarchitektur oder Normalisierung des Scans und eine teilweise Reaktion als radiologischer Hinweis galt Anzeichen von Sklerose in lytischen Läsionen oder deutliche Verbesserung des Knochenscans. In den letzten Jahren wurde, sofern verfügbar, eine MRT durchgeführt und die Bildinformationen bei der Beurteilung von Knochenmetastasen berücksichtigt. Die Reaktionen in der Pleuraflüssigkeit wurden wie folgt bestimmt: CR für den radiologischen Nachweis des vollständigen Verschwindens der Pleuraflüssigkeit und PR für eine Abnahme um 50 % oder mehr. Für die Aufnahme in die Studie musste eine pathologische Diagnose der primären Läsionen eingeholt werden, wohingegen eine Gewebe- oder Zellpathologie der metastatischen Läsionen bevorzugt, aber nicht zwingend erforderlich war. Bei Patienten, die eine chirurgische Resektion durchgeführt haben, wird eine vollständige histopathologische Reaktion als das Fehlen lebenswichtiger Tumorzellen definiert. Der Nachweis einer Tumornekrose oder Narbenbildung im Tumorgewebe wird als partielle pathohistologische Reaktion gewertet.

Für die Teilnahme an dieser Studie kann die Genehmigung der Ethikkommission der Medizinischen Fakultät der Universität Istanbul eingeholt werden.

Statistische Analyse Die Merkmale der Patienten mit auswertbaren Daten werden mit dem X2-Test oder Wilcoxon-Rangsummentests verglichen. Das Gesamtüberleben (OS) wird als Dauer von der Diagnose der Metastasierung bis zum letzten Besuch oder Tod definiert. Das progressionsfreie Intervall (PFI) wird als die Dauer von der Diagnose der Metastasierung bis zu dem Zeitpunkt definiert, an dem ein Fortschreiten der Erkrankung festgestellt wird. Ein vollständiges Ansprechen (CR) wird durch eine systemische Therapie oder durch kein Anzeichen einer klinischen Erkrankung (NED) nach einer lokalen Therapie erreicht, die als rückfallfrei gilt, und die Dauer zwischen der Einleitung des Rückfallfreiheitsstatus und dem Zeitpunkt der Rückfallerkennung wird als definiert Rückfallfreies Intervall (RFI); Die Überlebenszeit nach Einleitung des rezidivfreien Status ohne Rezidiv wird als rezidivfreies Überleben (RFS) definiert. Unabhängige Todesfälle, die nicht auf Brustkrebs zurückzuführen sind, werden bei der Bewertung von PFI und RFI als zensiert betrachtet. Überlebenskurven werden nach der Kaplan-Meier-Methode berechnet. Der Log-Rank-Test wird verwendet, um Überlebensunterschiede zwischen Gruppen mit Intervention und ohne Intervention zu bewerten. Eine multivariate Analyse wird mittels Cox-Regression durchgeführt und die folgenden Variablen werden einbezogen: Alter, DFI, Leistungsstatus (PS), Lebermetastasen, Lungenmetastasen, Vorhandensein anderer Metastasen, Hormonrezeptorstatus, HER2-Status, Ki-67-Status, intrinsischer Subtyp, Verabreichung lokaler Therapie und Chemotherapie. Statistische Signifikanz wird als p-Wert <0,05 definiert. Alle p-Werte werden für zweiseitige Analysen berechnet. Für das beobachtete Überleben werden alle Todesfälle als Ereignisse betrachtet, einschließlich Patienten, die aus sekundären Gründen ohne Wiederholung gestorben sind. Statistische Analysen werden mit der Software SPSS 22.0 (SPSS, Chicago, IL) durchgeführt.