Interventie voor lever- en longmetastasen bij borstkankerpatiënten (IMET)

Doel Ondanks dat borstkanker de meest voorkomende vorm van kanker is bij vrouwen in de ontwikkelde wereld, heeft slechts een minderheid van de patiënten (< 10%) ziekte in stadium IV bij diagnose (1). Bovendien zal 20-30% van de patiënten met vroege borstkanker een terugval op afstand ervaren (2). Dankzij vooruitgang in beschikbare multimodaliteitstherapieën en een beter begrip van de tumorbiologie, wordt de overleving van stadium IV-patiënten voortdurend verbeterd (3-5).

Klinisch wordt oligometastatische borstkanker gekenmerkt door solitaire/weinig detecteerbare laesies, meestal beperkt tot enkele organen, waarbij lokale therapie met curatieve bedoelingen de overleving kan beïnvloeden. Deze populatie van 'potentieel geneesbare' ziekte in stadium IV wordt geschat op 1-10% van de nieuw gediagnosticeerde patiënten met gemetastaseerde borstkanker (5). Voor deze geselecteerde patiënten wordt een multimodale aanpak aanbevolen (5,6). De identificatie van patiënten met echt oligometastatische ziekte is een uitdaging. De meeste gepubliceerde series verwijzen naar een tijdperk vóór de moderne beeldvorming (d.w.z. positronemissietomografie-computertomografie), en dus waren veel patiënten waarschijnlijk onderschat, wat mogelijk leidde tot een onderschatting van het globale effect van een agressief lokaal management.

Patiënten met oligometastasen kunnen worden onderverdeeld in 3 cohorten (7,8): 1) patiënten met oligometastasen; 2) patiënten met resterende oligometastasen na systemische therapie; en 3) degenen met recidiverende oligometastasen na curatieve locoregionale therapie. Deze verschillende groepen hebben mogelijk verschillende prognoses en hebben mogelijk verschillende benaderingen nodig.

Verschillende series hebben melding gemaakt van resectie van long- en levermetastasen bij oligometastatische borstkanker en de meeste gegevens zijn afkomstig van kleine series patiënten die gedurende vele jaren zijn verzameld. De grootste dataset is afkomstig van het International Registry of Lung Metastases en presenteert resultaten van longmetastasectomie bij 467 borstkankerpatiënten (9). Volledige resectie was mogelijk bij 84% van de patiënten en leidde tot een mediane overleving van 37 maanden (5 jaar OS = 38%, 10 jaar OS = 22%). Geïdentificeerde prognostische factoren voor longresectie zijn ziektevrij interval en aantal metastasen (ziektevrij interval >36 maanden en solitaire metastasen zijn het gunstigst), ER-status, grootte van metastasen, volledigheid van resectie en gebruik van anatomische resectie (zoals tegenover wigresectie) (9-19). Het is duidelijk dat de gerapporteerde gegevens betrekking hebben op een subgroep van patiënten die werden geselecteerd vanwege gunstige prognostische factoren, en elke vergelijking met chirurgisch onbehandelde patiënten wordt bedreigd door ernstige vooroordelen.

Longresectie bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker is, afgezien van de potentiële therapeutische waarde, ook een belangrijk diagnostisch hulpmiddel, vooral bij patiënten met een vermoedelijk eerste recidief, waardoor differentiële diagnose met tweede primaire longkanker en goedaardige laesies mogelijk is (19,20). Het aandeel laesies bleek geen metastasen van borstkanker te zijn in verschillende reeksen van 7% tot 66% (9,14,18,21). Aangezien de morbiditeit en mortaliteit van longresectie de afgelopen decennia aanzienlijk is afgenomen, kan deze potentieel gunstige procedure worden besproken in een geselecteerde groep patiënten (9,19,21).

Chirurgie om levermetastasen te verwijderen is een geaccepteerde behandelingsmodaliteit bij patiënten met darmkanker (22). Zijn rol bij borstkanker wordt echter veel minder erkend. Lever is een veelvoorkomende plaats van uitgezaaide borstkanker, maar slechts 5% van de patiënten heeft geïsoleerde leverbetrokkenheid. In verschillende reeksen leverresecties voor metastasen van borstkanker varieerde de gerapporteerde mediane overleving van 14,5 tot 63 maanden en de 5-jaarsoverleving van 14% tot 61%, in het algemeen goed vergelijkbaar met niet-chirurgisch behandelde patiënten. De meeste van de gerapporteerde series beschrijven echter uiterst geselecteerde patiënten, die 1% of minder uitmaken van de patiënten met gemetastaseerde borstkanker die gedurende de respectievelijke tijdsperioden zijn behandeld (22-26). In een van de belangrijke series waren bijvoorbeeld alle patiënten asymptomatisch en geïdentificeerd door middel van intensieve surveillanceprogramma's (27). Patiënten met geïsoleerde levermetastasen kunnen mogelijk worden behandeld met lokale behandelingen (chirurgie, radiofrequente ablatie (RFA), transcatheter arteriële chemo-embolisatie (TACE), cyberKnife stereotactische radiochirurgie). In tegenstelling tot colorectale metastasen in de lever, wordt lokale behandeling van levermetastasen bij borstkanker niet als een therapeutische optie beschouwd vanwege de gemeenschappelijke betrokkenheid van aanvullende organen; niettemin zijn bij sommige geselecteerde patiënten lokale benaderingen in verband gebracht met overleving op de lange termijn (10,29,30).

Omdat patiënten die mogelijk in aanmerking komen voor deze therapeutische strategie slechts 1%-3% van de totale populatie met gemetastaseerde borstkanker vertegenwoordigen, is een grote wereldwijde samenwerking nodig om de impact ervan op overleving of genezing op lange termijn te bevestigen en om voldoende statistische kracht en kracht te garanderen van de resultaten. Ingeschreven patiënten moeten vergelijkbare klinische en biologische kenmerken, mate van stadiëring en frequentie van monitoring hebben om selectiebias en stadiummigratie te voorkomen, die de uitkomst aanzienlijk kunnen beïnvloeden.

Het aantal uitgevoerde interventies voor uitgezaaide borstkanker is de afgelopen 2 decennia dramatisch toegenomen. Hepatectomie en longresectie voor stadium IV colorectale kanker wordt nu beschouwd als de standaardbehandeling voor reseceerbare patiënten met een geïsoleerde lever- en/of longaandoening en een acceptabele prestatiestatus. De indicaties voor resectie / interventie van metastasen van borstkanker zijn echter niet zo duidelijk gedefinieerd. Het doel van deze studie is om zich te concentreren op opkomende gegevens voor de interventie (resectie en/of radiofrequente ablatie (RFA), transcatheter arteriële chemo-embolisatie (TACE), cyberKnife stereotactische radiochirurgie) van borstkanker metastatische ziekte naar de longen en lever, met een focus op indicaties voor resectie / interventie.

Patiëntacquisitie en gegevensverzameling Alle patiënten moeten een vrouw zijn. Alle volgende demografische, klinische en tumorspecifieke gegevens zullen worden verzameld: leeftijd van de patiënt, prestatiestatus volgens de WHO-classificatie op het moment van eerste presentatie in het ziekenhuis, stadium, type en receptorstatus (ER, PR, HER-2) van de primaire tumor, tumorbelasting in de long en/of lever (uni- of bilaterale aandoening, aantal metastasen, diameter van de grootste tumorgrootte), chronologie van de metastasen (metachroon of synchroon), aanwezigheid van verdere metastatische (synchrone metastasen) of terugkerende (metachrone) extrahepatische tumorgroei en betrokkenheid van de lymfeklieren in het mediastinale gebied of hepatoduodenale ligament. Daarnaast zullen behandelingsgerelateerde en follow-upgegevens worden gedocumenteerd: interventiemethode (chirurgische resectie, cryochirurgie, lasergeïnduceerde thermotherapie, radiofrequente ablatie, ethanolinjectie, cybermes), mediane follow-up, incidentie van tumorrecidief , tijd tot recidief, algehele overleving en de toediening van chemotherapie. De overleving wordt berekend vanaf de datum van diagnose van de long- en/of levermetastasen.

Definities Long- en/of levermetastasen worden metachroon genoemd als het interval tussen resectie van de primaire tumor en eerste diagnose van metastasen langer is dan 3 maanden. De algemene fysieke conditie van studiepatiënten zal worden gemeten aan de hand van de prestatiestatus volgens de WHO-classificatie.

Voorafgaand aan en tijdens de behandeling ondergaan alle patiënten een evaluatie met volledige medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, baseline bloedtesten en beeldvormingsevaluaties (positronemissietomografie (PET-CT) en/of radiografie, botscintigrafie, computertomografiescan, magnetische resonantie beeldvorming, echografie). De effecten van de behandeling zullen elke 3 maanden worden gecontroleerd door beeldvormingsanalyses op laesies die worden gedetecteerd bij de diagnose van long- en/of levermetastasen of elke 6 maanden zonder detecteerbare laesies vóór de behandeling.

R0-resectie is een volledige resectie zonder microscopisch kleine resttumor, terwijl R1-resectie een volledige resectie betekent zonder grof zichtbare tumor zoals gedefinieerd door de chirurg, maar microscopische kanker kan achterblijven. R2-resectie duidt op een gedeeltelijke resectie met achtergebleven zichtbare tumor.

Effecten van de behandeling werden beoordeeld door analyses van maximale respons, volgens de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) (30) of de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.0 (31) sinds de aankondiging ervan in 2004. Reacties in botmetastasen werden geëvalueerd met behulp van de methoden gerapporteerd door MD Anderson Cancer Center (32,33), met CR als duidelijk bewijs van volledige botrecalcificatie met het bereiken van een bijna normale botarchitectuur of normalisatie van de scan, en gedeeltelijke respons als radiologisch. bewijs van sclerose in lytische laesies of duidelijke verbetering van botscan. In de afgelopen jaren werd MRI uitgevoerd wanneer beschikbaar, en de beeldvormingsinformatie werd in aanmerking genomen bij de evaluatie van botmetastasen. Reacties in pleuravocht werden bepaald als: CR voor radiologische demonstratie van volledige verdwijning van pleuravocht, en PR voor 50% of meer afname. Voor opname in de studie moest een pathologische diagnose van de primaire laesies worden verkregen, terwijl weefsel- of cellulaire pathologie van de metastatische laesies de voorkeur had, maar niet verplicht was. Bij patiënten die chirurgische resectie hebben uitgevoerd, wordt een volledige histopathologische respons gedefinieerd als de afwezigheid van vitale tumorcellen. Detectie van tumornecrose of littekenvorming in het tumorweefsel wordt beschouwd als een gedeeltelijke pathohistologische respons.

Goedkeuring van de ethische commissie van de medische faculteit van de universiteit van Istanbul kan worden verkregen om aan dit onderzoek deel te nemen.

Statistische analyse De kenmerken van de patiënten met beoordeelbare gegevens zullen worden vergeleken met X2-test of Wilcoxon-rangsomtesten. Totale overleving (OS) wordt gedefinieerd als de duur vanaf de diagnose van de metastase tot het laatste bezoek of overlijden. Progressievrij interval (PFI) wordt gedefinieerd als de duur vanaf de diagnose van de metastase tot het punt waarop ziekteprogressie wordt gedetecteerd. Volledige respons (CR) zal worden bereikt door een systemische therapie of geen bewijs van klinische ziekte (NED) na een lokale therapie die als terugvalvrij wordt beschouwd, en de duur tussen inductie van terugvalvrije status en het punt van terugvaldetectie zal worden gedefinieerd als de terugvalvrij interval (RFI); overlevingstijd na inductie van terugvalvrije status zonder terugval wordt gedefinieerd als terugvalvrije overleving (RFS). Niet-gerelateerde dood anders dan door borstkanker zal worden beschouwd als gecensureerd bij de evaluatie van PFI en RFI. Overlevingscurven worden berekend volgens de Kaplan-Meier-methode. De log-rank-test zal worden gebruikt om verschillen in overleving tussen groepen met en geen interventie te evalueren. Er zal een multivariate analyse worden uitgevoerd door Cox-regressie en de volgende variabelen zullen worden opgenomen: leeftijd, DFI, prestatiestatus (PS), levermetastase, longmetastase, aanwezigheid van andere metastase, hormoonreceptorstatus, HER2-status, Ki-67-status, intrinsiek subtype, toediening van lokale therapie en chemotherapieregimes. Statistische significantie wordt gedefinieerd als een p-waarde <0,05. Alle p-waarden worden berekend voor tweezijdige analyses. Voor waargenomen overleving worden alle sterfgevallen beschouwd als gebeurtenissen, inclusief patiënten die stierven door secundaire oorzaken zonder recidief. Statistische analyses zullen worden uitgevoerd met behulp van SPSS 22.0 (SPSS, Chicago, IL) software.