Intervence u jaterních a plicních metastáz u pacientek s rakovinou prsu (IMET)

Účel Přestože je rakovina prsu nejčastějším zhoubným nádorem u žen v rozvinutém světě, pouze menšina pacientek (< 10 %) má při diagnóze onemocnění stadia IV (1). Navíc u 20–30 % pacientek s časným karcinomem prsu dojde k vzdálenému metastatickému relapsu (2). Díky pokrokům v dostupných multimodálních terapiích a lepšímu porozumění biologii nádoru se přežití pacientů ve stadiu IV neustále zlepšuje [3-5].

Klinicky je oligometastatický karcinom prsu charakterizován solitárními/málo detekovatelnými lézemi, obvykle omezenými na jednotlivé orgány, u kterých by lokální terapie s kurativním záměrem mohla ovlivnit přežití. Tato populace „potenciálně vyléčitelného“ onemocnění stadia IV se odhaduje na 1–10 % nově diagnostikovaných pacientek s metastatickým karcinomem prsu (5). U těchto vybraných pacientů je podporován multimodální přístup [5,6]. Identifikace pacientů se skutečně oligometastatickým onemocněním je náročná. Většina publikovaných sérií se vztahuje k době před moderním zobrazováním (tj. pozitronová emisní tomografie-počítačová tomografie), a tak mnoho pacientů bylo pravděpodobně podhodnoceno, což potenciálně vedlo k podcenění globálního efektu agresivní lokální léčby.

Pacienty s oligometastatickým onemocněním lze rozdělit do 3 kohort (7,8): 1) pacienti s oligometastázami; 2) pacienti s reziduálními oligometastázami po systémové terapii; a 3) pacienti s recidivujícími oligometastázami po kurativní lokoregionální terapii. Tyto různé skupiny mají možná odlišné prognózy a mohou vyžadovat odlišné přístupy.

Několik sérií popsalo resekci plicních a jaterních metastáz u oligometastatického karcinomu prsu a většina údajů pochází z malých sérií pacientů shromážděných po mnoho let. Největší soubor dat pochází z Mezinárodního registru plicních metastáz a prezentuje výsledky plicní metastázektomie u 467 pacientek s karcinomem prsu (9). Kompletní resekce byla možná u 84 % pacientů a vedla k mediánu přežití 37 měsíců (5leté OS = 38 %, 10leté OS = 22 %). Mezi identifikované prognostické faktory pro plicní resekci patří interval bez onemocnění a počet metastáz (interval bez onemocnění > 36 měsíců a nejvýhodnější jsou solitární metastázy), stav ER, velikost metastáz, úplnost resekce a použití anatomické resekce (např. naproti klínové resekci) (9-19). Je zřejmé, že uváděná data se týkají podskupiny pacientů, kteří byli vybráni pro příznivé prognostické faktory, a jakékoli srovnání s chirurgicky neléčenými pacienty je ohroženo závažnými předsudky.

Plicní resekce u pacientek s metastazujícím karcinomem prsu je kromě své potenciální terapeutické hodnoty také důležitým diagnostickým nástrojem, zejména u pacientek s podezřením na první recidivu, umožňující diferenciální diagnostiku u druhého primárního karcinomu plic a benigních lézí [19,20]. Podíl lézí nebyl prokázán jako metastázy karcinomu prsu v různých sériích se pohybuje od 7 % do 66 % (9,14,18,21). Vzhledem k tomu, že morbidita a mortalita plicní resekce v posledních desetiletích podstatně klesla, lze tento potenciálně přínosný postup diskutovat u vybrané skupiny pacientů [9,19,21].

Chirurgie k odstranění metastáz v játrech je uznávanou léčebnou modalitou u pacientů s kolorektálním karcinomem (22). Jeho role u rakoviny prsu je však mnohem méně uznávána. Játra jsou častým metastatickým ložiskem rakoviny prsu, ale pouze 5 % pacientek má izolované postižení jater. V různých sériích jaterních resekcí pro metastázy karcinomu prsu se uváděný medián přežití pohyboval od 14,5 do 63 měsíců a 5leté přežití obecně od 14 % do 61 %, což je dobré srovnání s nechirurgicky léčenými pacienty. Většina hlášených sérií však popisuje extrémně vybrané pacientky, které tvoří 1 % nebo méně pacientek s metastatickým karcinomem prsu léčených během příslušných časových období [22-26]. Například v jedné z důležitých sérií byli všichni pacienti asymptomatičtí a identifikovaní pomocí programů intenzivního sledování (27). Pacienti s izolovanými jaterními metastázami mohou být potenciálně léčeni lokální léčbou (chirurgie, radiofrekvenční ablace (RFA), transkatétrová arteriální chemoembolizace (TACE), stereotaktická radiochirurgie cyberKnife). Na rozdíl od jaterních kolorektálních metastáz se lokální léčba jaterních metastáz karcinomu prsu nepovažuje za terapeutickou možnost z důvodu běžného postižení dalších orgánů; nicméně u některých vybraných pacientů byly lokální přístupy spojeny s dlouhodobým přežitím (10,29,30).

Vzhledem k tomu, že pacientky, které jsou potenciálně způsobilé pro tuto terapeutickou strategii, představují pouze 1%-3% celkové populace metastatického karcinomu prsu, je zapotřebí rozsáhlá globální spolupráce k potvrzení jeho dopadu na dlouhodobé přežití nebo vyléčení a k zajištění adekvátní statistické síly a síly. výsledků. Zařazení pacienti musí mít srovnatelné klinické a biologické charakteristiky, rozsah stagingu a frekvenci sledování, aby se předešlo zkreslení selekce a migraci stadia, které mohou podstatně ovlivnit výsledek.

Počet intervencí provedených u metastatického karcinomu prsu se za poslední 2 desetiletí dramaticky zvýšil. Hepatektomie a plicní resekce u kolorektálního karcinomu stadia IV jsou nyní považovány za standard péče o resekabilní pacienty s izolovaným jaterním a/nebo plicním onemocněním a přijatelným výkonnostním stavem. Indikace pro resekci / intervenci metastáz původu karcinomu prsu však nejsou tak jasně definovány. Cílem této studie je zaměřit se na nově vznikající data pro intervenci (resekce a/nebo radiofrekvenční ablace (RFA), transkatétrová arteriální chemoembolizace (TACE), stereotaktická radiochirurgie cyberKnife) metastatického onemocnění rakoviny prsu do plic a jater, se zaměřením na indikace k resekci / intervenci.

Získávání pacientů a sběr dat Všichni pacienti by měli být ženy. Budou shromažďovány všechny následující demografické, klinické údaje a údaje specifické pro nádor: věk pacienta, výkonnostní stav podle klasifikace WHO v době první prezentace do nemocnice, stadium, typ a stav receptorů (ER, PR, HER-2) primární nádor, nádorová zátěž v plicích a/nebo játrech (jednostranné nebo oboustranné postižení, počet metastáz, průměr největší velikosti nádoru), chronologie metastáz (metachronní nebo synchronní), přítomnost dalších metastáz (synchronní metastázy) popř. recidivující (metachronní) extrahepatální nádorový růst a postižení lymfatických uzlin v oblasti mediastina nebo hepatoduodenálního vazu. Kromě toho budou dokumentovány údaje související s léčbou a sledování: Metoda intervence (chirurgická resekce, kryochirurgie, laserem indukovaná termoterapie, radiofrekvenční ablace, injekce etanolu, kybernetický nůž), medián sledování, výskyt recidivy nádoru čas do recidivy, celkové přežití a podání chemoterapie. Přežití se počítá od data diagnózy plicních a/nebo jaterních metastáz.

Definice Plicní a/nebo jaterní metastázy budou definovány jako metachronní, pokud je interval mezi resekcí primárního tumoru a první diagnózou metastáz delší než 3 měsíce. Celkový fyzický stav pacientů ve studii bude měřen výkonnostním stavem podle klasifikace WHO.

Před a během léčby budou všichni pacienti podrobeni vyšetření s kompletní anamnézou, fyzikálním vyšetřením, základními krevními testy a zobrazovacími vyšetřeními (pozitronová emisní tomografie (PET-CT) a/nebo radiografie, kostní scintigrafie, počítačová tomografie, magnetická rezonance zobrazování, ultrasonografie). Účinky léčby budou monitorovány pomocí zobrazovacích analýz každé 3 měsíce pro léze detekované při diagnóze plicních a/nebo jaterních metastáz nebo každých 6 měsíců bez detekovatelných lézí před léčbou.

R0 resekce je kompletní resekce bez mikroskopického reziduálního tumoru, zatímco R1 resekce znamená kompletní resekci bez hrubého zrakového tumoru, jak je definováno chirurgem, ale mikroskopická rakovina může zůstat pozadu. R2 resekce označuje částečnou resekci s výrazně viditelným nádorem pozadu.

Účinky léčby byly hodnoceny analýzou maximální odpovědi buď podle kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO) (30) nebo Kritéria hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.0 (31) od jejího oznámení v roce 2004. Odpovědi v kostních metastázách byly hodnoceny pomocí metod hlášených MD Anderson Cancer Center (32,33), přičemž CR jako jasný důkaz kompletní kostní rekalcifikace s dosažením téměř normální kostní architektury nebo normalizace skenu a částečná odpověď jako radiologická známky sklerózy v lytických lézích nebo výrazné zlepšení kostního skenu. V posledních letech byla MRI prováděna, pokud byla dostupná, a zobrazovací informace byly brány v úvahu při hodnocení kostních metastáz. Odezvy v pleurálních tekutinách byly stanoveny jako: CR pro radiologický průkaz úplného vymizení pleurální tekutiny a PR pro 50% nebo více snížení. Pro zařazení do studie bylo nutné získat patologickou diagnózu primárních lézí, zatímco tkáňová nebo buněčná patologie metastatických lézí byla preferována, ale nebyla povinná. U pacientů, kteří provedli chirurgickou resekci, bude kompletní histopatologická odpověď definována jako nepřítomnost vitálních nádorových buněk. Detekce nádorové nekrózy nebo tvorby jizev v nádorové tkáni bude považována za částečnou patohistologickou odpověď.

K účasti na této studii lze získat souhlas etické komise na Istanbulské lékařské fakultě univerzity v Istanbulu.

Statistická analýza Charakteristiky pacientů s hodnotitelnými daty budou porovnány s X2 testem nebo Wilcoxonovým rank-sum testem. Celkové přežití (OS) bude definováno jako trvání od diagnózy metastázy do poslední návštěvy nebo úmrtí. Interval bez progrese (PFI) bude definován jako doba trvání od diagnózy metastázy do okamžiku, kdy bude detekována progrese onemocnění. Kompletní odpovědi (CR) bude dosaženo systémovou terapií nebo bez známek klinického onemocnění (NED) po lokální terapii považované za bez relapsu a doba mezi indukcí stavu bez relapsu a bodem detekce relapsu bude definována jako interval bez relapsu (RFI); doba přežití po navození stavu bez relapsu bez relapsu bude definována jako přežití bez relapsu (RFS). Nesouvisející úmrtí jiné než na rakovinu prsu bude při hodnocení PFI a RFI považováno za cenzurované. Křivky přežití budou vypočteny podle Kaplan-Meierovy metody. Log-rank test bude použit k vyhodnocení rozdílů v přežití mezi skupinami s intervencí a bez intervence. Provede se multivariační analýza pomocí Coxovy regrese a budou zahrnuty následující proměnné: věk, DFI, výkonnostní stav (PS), jaterní metastázy, plicní metastázy, přítomnost jiných metastáz, stav hormonálních receptorů, stav HER2, stav Ki-67, vnitřní podtyp, podávání lokální terapie a režimy chemoterapie. Statistická významnost bude definována jako hodnota p <0,05. Všechny hodnoty p budou vypočítány pro oboustranné analýzy. Pro pozorované přežití budou všechna úmrtí považována za příhody včetně pacientů, kteří zemřeli na sekundární příčiny bez recidivy. Statistické analýzy budou provedeny pomocí softwaru SPSS 22.0 (SPSS, Chicago, IL).