Interventio maksan ja keuhkojen etäpesäkkeisiin rintasyöpäpotilailla (IMET)

Tarkoitus Vaikka rintasyöpä on kehittyneiden maiden naisten yleisin syöpä, vain pienellä osalla potilaista (< 10 %) on IV-vaiheen sairaus diagnoosin yhteydessä (1). Lisäksi 20–30 %:lla potilaista, joilla on varhainen rintasyöpä, kokee etäpesäkkeiden uusiutumisen (2). Saatavilla olevien multimodaalisten hoitojen edistymisen ja kasvainbiologian paremman ymmärryksen ansiosta vaiheen IV potilaiden eloonjääminen paranee jatkuvasti (3–5).

Kliinisesti oligometastaattiselle rintasyövälle on tunnusomaista yksittäiset/harvat havaittavissa olevat leesiot, jotka yleensä rajoittuvat yksittäisiin elimiin, joissa paikallinen parantava hoito voi vaikuttaa eloonjäämiseen. Tämän "potentiaalisesti parannettavissa olevan" vaiheen IV taudin populaation arvioidaan olevan 1–10 % äskettäin diagnosoiduista potilaista, joilla on metastaattinen rintasyöpä (5). Multimodaalinen lähestymistapa on hyväksytty näille valituille potilaille (5, 6). Potilaiden tunnistaminen, joilla on todella oligometastaattinen sairaus, on haastavaa. Useimmat julkaistut sarjat viittaavat aikakauteen ennen modernia kuvantamista (esim. positroniemissiotomografia-tietokonetomografia), ja siksi monet potilaat olivat todennäköisesti aliarvioituja, mikä saattaa johtaa aggressiivisen paikallisen hoidon maailmanlaajuisen vaikutuksen aliarvioimiseen.

Potilaat, joilla on oligometastaattinen sairaus, voidaan jakaa 3 kohorttiin (7,8): 1) potilaat, joilla on oligometastaasi; 2) potilaat, joilla on jäännösoligometastaasseja systeemisen hoidon jälkeen; ja 3) ne, joilla on uusiutuneita oligometastaasseja parantavan lokoregionaalisen hoidon jälkeen. Näillä eri ryhmillä on mahdollisesti erilaiset ennusteet, ja ne saattavat tarvita erilaisia ​​lähestymistapoja.

Useissa sarjoissa on raportoitu oligometastaattisen rintasyövän keuhkojen ja maksan etäpesäkkeiden resektiosta, ja suurin osa tiedoista on peräisin pienistä potilassarjoista, jotka on kerätty useiden vuosien ajalta. Suurin tietoaineisto on peräisin Kansainvälisestä keuhometastaasien rekisteristä, ja se esittelee 467 rintasyöpäpotilaan keuhkojen metastasektomian tulokset (9). Täydellinen resektio oli mahdollista 84 %:lla potilaista, ja se johti 37 kuukauden mediaaniin eloonjäämiseen (5 vuoden OS = 38 %, 10 vuoden OS = 22 %). Tunnistettuja keuhkojen resektion prognostisia tekijöitä ovat taudista vapaa aikaväli ja etäpesäkkeiden lukumäärä (sairaudeton aikaväli > 36 kuukautta ja yksittäiset etäpesäkkeet ovat edullisin), ER-tila, etäpesäkkeiden koko, resektion täydellisyys ja anatomisen resektion käyttö (esim. vastapäätä kiilaresektiota) (9-19). Ilmeisesti raportoidut tiedot viittaavat potilaiden alaryhmään, jotka valittiin suotuisten ennustetekijöiden perusteella, ja kaikkia vertailuja kirurgisesti hoitamattomiin potilaisiin uhkaavat vakavat harhaluulot.

Keuhkojen resektio metastasoituneilla rintasyöpäpotilailla, sen potentiaalisen terapeuttisen arvonsa lisäksi, on myös tärkeä diagnostinen työkalu, erityisesti potilailla, joilla epäillään ensimmäistä uusiutumista, mikä mahdollistaa erotusdiagnoosin toisen primaarisen keuhkosyövän ja hyvänlaatuisten leesioiden yhteydessä (19, 20). Leesioiden osuus ei osoittautunut rintasyövän etäpesäkkeiksi eri sarjoissa 7–66 % (9,14,18,21). Koska keuhkojen resektioiden sairastuvuus ja kuolleisuus ovat vähentyneet merkittävästi viime vuosikymmeninä, tästä mahdollisesti hyödylli- sestä menettelystä voidaan keskustella valitussa potilasryhmässä (9, 19, 21).

Leikkaus maksametastaasien poistamiseksi on hyväksytty hoitomuoto kolorektaalisyöpäpotilailla (22). Sen roolia rintasyövässä tunnetaan kuitenkin paljon vähemmän. Maksa on yleinen metastaattinen rintasyöpäkohta, mutta vain 5 %:lla potilaista on yksittäisiä maksavaurioita. Erilaisissa rintasyövän etäpesäkkeiden maksaresektiosarjoissa raportoitu keskimääräinen eloonjäämisaika vaihteli 14,5–63 kuukauden välillä ja 5 vuoden eloonjäämisaika 14–61 %, mikä verrattuna hyvin ei-kirurgisesti hoidettuihin potilaisiin. Suurin osa raportoiduista sarjoista kuvaa kuitenkin erittäin valikoituja potilaita, jotka muodostavat 1 % tai vähemmän metastaattista rintasyöpäpotilaista, joita hoidettiin vastaavina ajanjaksoina (22-26). Esimerkiksi yhdessä tärkeästä sarjasta kaikki potilaat olivat oireettomia ja tunnistettiin intensiivisten seurantaohjelmien avulla (27). Potilaita, joilla on eristetty maksametastaasi, voidaan mahdollisesti hoitaa paikallisilla hoidoilla (leikkaus, radiotaajuusablaatio (RFA), katetrivaltimon kemoembolisaatio (TACE), stereotaktinen cyberKnife-radiokirurgia). Toisin kuin maksan kolorektaaliset etäpesäkkeet, rintasyövän maksametastaasien paikallista hoitoa ei pidetä terapeuttisena vaihtoehtona muiden elinten yhteisen osallistumisen vuoksi; Joillakin valituilla potilailla paikalliset lähestymistavat on kuitenkin yhdistetty pitkäaikaiseen eloonjäämiseen (10, 29, 30).

Koska potilaat, jotka ovat mahdollisesti kelvollisia tähän terapeuttiseen strategiaan, edustavat vain 1–3 % metastaattisen rintasyövän kokonaispopulaatiosta, tarvitaan laajaa maailmanlaajuista yhteistyötä, jotta voidaan vahvistaa sen vaikutus pitkäaikaiseen eloonjäämiseen tai paranemiseen ja varmistaa riittävä tilastollinen teho ja vahvuus. tuloksista. Ilmoittautuneilla potilailla on oltava vertailukelpoiset kliiniset ja biologiset ominaisuudet, vaiheen laajuus ja seurantatiheys, jotta vältetään valintaharha ja vaiheiden siirtyminen, jotka voivat vaikuttaa merkittävästi lopputulokseen.

Metastaattisen rintasyövän hoitoon tehtyjen interventioiden määrä on lisääntynyt dramaattisesti viimeisen kahden vuosikymmenen aikana. Hepatektomiaa ja keuhkojen resektiota IV-vaiheen paksusuolensyövän vuoksi pidetään nykyään hoidon standardina niille resekoitaville potilaille, joilla on eristetty maksa- ja/tai keuhkosairaus ja joiden suorituskyky on hyväksyttävä. Rintasyöpäperäisten etäpesäkkeiden resektio/interventioaiheet eivät kuitenkaan ole yhtä selkeästi määriteltyjä. Tämän tutkimuksen tavoitteena on keskittyä uusiin tietoihin rintasyövän metastaattisen keuhko- ja maksasairauksien interventiosta (resektio ja/tai radiotaajuinen ablaatio (RFA), transkatetrivaltimon kemoembolisaatio (TACE), stereotaktinen kyberknife-radiokirurgia). viitteitä resektioon / interventioon.

Potilaiden hankinta ja tiedonkeruu Kaikkien potilaiden tulee olla naisia. Kaikki seuraavat demografiset, kliiniset ja kasvainkohtaiset tiedot kerätään: potilaan ikä, suorituskykytila ​​WHO-luokituksen mukaan ensimmäisen sairaalaan saapumisen ajankohtana, potilaan vaihe, tyyppi ja reseptorin tila (ER, PR, HER-2). primaarinen kasvain, kasvainkuormitus keuhkoissa ja/tai maksassa (yksi- tai molemminpuolinen kiintymys, etäpesäkkeiden lukumäärä, suurimman kasvaimen koon halkaisija), etäpesäkkeiden kronologia (metakroninen tai synkroninen), muiden etäpesäkkeiden esiintyminen (synkroniset metastaasit) tai toistuva (metakroninen) maksanulkoisen kasvaimen kasvu ja imusolmukkeiden osallistuminen välikarsinan alueella tai hepatopohjukaissuolen ligamentissa. Lisäksi dokumentoidaan hoitoon ja seurantaan liittyvät tiedot: Interventiomenetelmä (kirurginen resektio, kryokirurgia, laser-indusoitu lämpöhoito, radiotaajuinen ablaatio, etanoli-injektio, kyberveitsi), mediaaniseuranta, kasvaimen uusiutumisen ilmaantuvuus , aika uusiutumiseen, kokonaiseloonjääminen ja kemoterapian antaminen. Eloonjäämisaika lasketaan keuhkojen ja/tai maksan etäpesäkkeiden diagnoosin päivämäärästä.

Määritelmät Keuhko- ja/tai maksametastaasit määritellään metakronisiksi, jos aikaväli primaarisen kasvaimen resektion ja metastaasien ensimmäisen diagnoosin välillä on yli 3 kuukautta. Tutkimuspotilaiden yleistä fyysistä kuntoa mitataan suoritustasolla WHO:n luokituksen mukaisesti.

Ennen hoidon aloittamista ja sen aikana kaikille potilaille tehdään täydellinen sairaushistoria, fyysinen tutkimus, verikokeet ja kuvantamistutkimukset (positroniemissiotomografia (PET-CT) ja/tai röntgenkuvaus, luutuikekuvaus, tietokonetomografia, magneettiresonanssi kuvantaminen, ultraääni). Hoidon vaikutuksia seurataan kuvantamisanalyyseillä 3 kuukauden välein keuhkojen ja/tai maksan etäpesäkediagnoosin yhteydessä havaittujen leesioiden varalta tai 6 kuukauden välein ilman havaittavia leesioita ennen hoitoa.

R0-resektio on täydellinen resektio, jossa ei ole mikroskooppista jäännöskasvainta, kun taas R1-resektio tarkoittaa täydellistä resektiota, jossa ei ole kirurgin määrittämää karkeaa visuaalista kasvainta, mutta mikroskooppinen syöpä voi jäädä jälkeen. R2-resektio tarkoittaa osittaista resektiota, jossa on karkeasti näkyvä kasvain jäljessä.

Hoidon vaikutuksia arvioitiin maksimaalisen vasteen analyyseillä joko Maailman terveysjärjestön (WHO) kriteerien (30) tai Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.0 (31) mukaan sen julkistamisesta vuonna 2004. Vasteet luumetastaaseissa arvioitiin MD Anderson Cancer Centerin (32, 33) raportoimilla menetelmillä, jolloin CR oli selkeä todiste luun täydellisestä uudelleenkalkkiutumisesta, jolloin luuston rakenne on lähes normaali tai skannaus normalisoitui, ja osittainen vaste radiologisena. näyttöä skleroosista lyyttisissä leesioissa tai luun skannauksen huomattava paraneminen. Viime vuosina magneettikuvauksia tehtiin mahdollisuuksien mukaan ja kuvantamistiedot on otettu huomioon luumetastaasien arvioinnissa. Vasteet keuhkopussin nesteissä määritettiin seuraavasti: CR keuhkopussin nesteen täydellisen häviämisen radiologiselle osoittamiselle ja PR 50 %:n tai enemmän vähenemiselle. Tutkimukseen osallistumista varten oli hankittava primaaristen leesioiden patologinen diagnoosi, kun taas metastaattisten leesioiden kudos- tai solupatologia oli edullinen, mutta ei pakollinen. Potilailla, jotka suorittivat kirurgisen resektion, täydellinen histopatologinen vaste määritellään elintärkeiden kasvainsolujen puuttumiseksi. Kasvainnekroosin tai arven muodostumisen havaitseminen kasvainkudoksessa katsotaan osittaiseksi patohistologiseksi vasteeksi.

Tähän tutkimukseen osallistumiseen voi saada Istanbulin yliopiston Istanbulin lääketieteellisen tiedekunnan eettisen komitean hyväksynnän.

Tilastollinen analyysi Potilaiden ominaisuuksia, joilla on arvioitavissa oleva data, verrataan X2-testiin tai Wilcoxonin rank-sum testeihin. Kokonaiseloonjääminen (OS) määritellään kestona metastaasin diagnoosista viimeiseen käyntiin tai kuolemaan. Progression vapaa intervalli (PFI) määritellään kestona metastaasin diagnoosista siihen pisteeseen, jolloin taudin eteneminen havaitaan. Täydellinen vaste (CR) saavutetaan systeemisellä hoidolla tai ilman kliinisen sairauden merkkejä (NED) paikallisen hoidon jälkeen, jota pidetään relapsivapaana, ja relapsivapaan tilan induktion ja uusiutumisen havaitsemispisteen välinen aika määritellään relapse free interval (RFI); eloonjäämisaika taudin uusiutumisesta vapaan tilan induktion jälkeen ilman uusiutumista määritellään relapsivapaaksi eloonjäämiseksi (RFS). Muu kuin rintasyövän aiheuttama kuolemantapaus katsotaan sensuroiduksi PFI:n ja RFI:n arvioinnissa. Eloonjäämiskäyrät lasketaan Kaplan-Meier-menetelmällä. Log-rank-testiä käytetään selviytymiserojen arvioimiseen ryhmien välillä, joissa on interventio ja ei-interventio. Monimuuttuja-analyysi suoritetaan Cox-regressiolla, ja seuraavat muuttujat otetaan mukaan: ikä, DFI, suorituskykytila ​​(PS), maksametastaasit, keuhkojen etäpesäkkeet, muiden etäpesäkkeiden esiintyminen, hormonireseptorin tila, HER2-tila, Ki-67-tila, luontainen alatyyppi, paikallisen hoidon antaminen ja kemoterapia-ohjelmat. Tilastollinen merkitsevyys määritellään p-arvoksi <0,05. Kaikki p-arvot lasketaan kaksipuolisia analyysejä varten. Havaitun eloonjäämisen osalta kaikki kuolemat katsotaan tapahtumiksi, mukaan lukien potilaat, jotka kuolivat toissijaisista syistä ilman uusiutumista. Tilastolliset analyysit suoritetaan SPSS 22.0 (SPSS, Chicago, IL) ohjelmistolla.