Intervention sur les métastases hépatiques et pulmonaires chez les patientes atteintes d'un cancer du sein (IMET)

Objectif Bien que le cancer du sein soit le cancer le plus fréquent chez les femmes dans les pays développés, seule une minorité de patientes (< 10 %) présente une maladie de stade IV au moment du diagnostic (1). De plus, 20 à 30 % des patientes atteintes d'un cancer du sein précoce connaîtront une rechute métastatique à distance (2). Grâce aux progrès des thérapies multimodales disponibles et à une meilleure compréhension de la biologie tumorale, la survie des patients de stade IV s'améliore constamment (3-5).

Cliniquement, le cancer du sein oligométastatique est caractérisé par des lésions solitaires/peu détectables, généralement limitées à des organes uniques, dans lesquelles un traitement local à visée curative pourrait avoir un impact sur la survie. Cette population de maladies de stade IV « potentiellement curables » est estimée à 1 à 10 % des patientes nouvellement diagnostiquées avec un cancer du sein métastatique (5). Une approche multimodale est préconisée pour ces patients sélectionnés (5,6). L'identification des patients atteints d'une maladie vraiment oligométastatique est difficile. La plupart des séries publiées font référence à une époque antérieure à l'imagerie moderne (c'est-à-dire tomodensitométrie par émission de positrons), et donc de nombreux patients ont probablement été sous-évalués, ce qui a potentiellement conduit à une sous-estimation de l'effet global d'une prise en charge locale agressive.

Les patients atteints d'une maladie oligométastatique peuvent être divisés en 3 cohortes (7,8) : 1) les patients qui présentent des oligométastases ; 2) les patients avec des oligométastases résiduelles après un traitement systémique ; et 3) ceux avec des oligométastases récidivantes après une thérapie locorégionale curative. Ces différents groupes ont des pronostics éventuellement distincts et peuvent nécessiter des approches différenciées.

Plusieurs séries ont rapporté la résection de métastases pulmonaires et hépatiques dans le cancer du sein oligométastatique et la plupart des données proviennent de petites séries de patientes recueillies sur de nombreuses années. Le plus grand ensemble de données provient du Registre international des métastases pulmonaires et présente les résultats de la métastasectomie pulmonaire chez 467 patientes atteintes d'un cancer du sein (9). La résection complète a été possible chez 84 % des patients et a conduit à une survie médiane de 37 mois (SG à 5 ans = 38 %, SG à 10 ans = 22 %). Les facteurs pronostiques identifiés pour la résection pulmonaire comprennent l'intervalle sans maladie et le nombre de métastases (l'intervalle sans maladie > 36 mois et les métastases solitaires étant les plus favorables), le statut ER, la taille des métastases, l'exhaustivité de la résection et l'utilisation de la résection anatomique (comme opposé à la résection cunéiforme) (9-19). De toute évidence, les données rapportées se réfèrent à un sous-ensemble de patients qui ont été sélectionnés pour des facteurs pronostiques favorables, et toute comparaison avec des patients non traités chirurgicalement est menacée par de sérieux biais.

La résection pulmonaire chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique, outre sa valeur thérapeutique potentielle, est également un outil diagnostique important, en particulier chez les patientes suspectées d'une première récidive, permettant un diagnostic différentiel avec les seconds cancers pulmonaires primitifs et les lésions bénignes (19,20). La proportion de lésions avérées ne pas être des métastases du cancer du sein dans les différentes séries varie de 7 % à 66 % (9,14,18,21). Comme la morbidité et la mortalité de la résection pulmonaire ont considérablement diminué au cours des dernières décennies, cette procédure potentiellement bénéfique peut être discutée dans un groupe sélectionné de patients (9,19,21).

La chirurgie pour enlever les métastases hépatiques est une modalité de traitement acceptée chez les patients atteints d'un cancer colorectal (22). Son rôle dans le cancer du sein est cependant beaucoup moins reconnu. Le foie est un site courant de cancer du sein métastatique, mais seulement 5 % des patientes présentent une atteinte hépatique isolée. Dans diverses séries de résection hépatique pour métastases du cancer du sein, la survie médiane rapportée variait de 14,5 à 63 mois et la survie à 5 ans de 14 % à 61 %, en général, se comparant bien aux patientes non traitées chirurgicalement. Cependant, la plupart des séries rapportées décrivent des patientes extrêmement sélectionnées, constituant 1 % ou moins des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique traitées au cours des périodes de temps respectives (22-26). Par exemple, dans l'une des séries importantes, tous les patients étaient asymptomatiques et identifiés grâce à des programmes de surveillance intensive (27). Les patients présentant des métastases hépatiques isolées peuvent potentiellement être pris en charge par des traitements locaux (chirurgie, ablation par radiofréquence (RFA), chimioembolisation artérielle transcathéter (TACE), radiochirurgie stéréotaxique cyberKnife). Contrairement aux métastases hépatiques colorectales, le traitement local des métastases hépatiques du cancer du sein n'est pas considéré comme une option thérapeutique en raison de l'implication commune d'organes supplémentaires ; néanmoins, chez certains patients sélectionnés, les approches locales ont été associées à la survie à long terme (10,29,30).

Étant donné que les patientes potentiellement éligibles à cette stratégie thérapeutique ne représentent que 1 % à 3 % de la population totale du cancer du sein métastatique, une large collaboration mondiale est nécessaire pour confirmer son impact sur la survie à long terme ou la guérison et pour garantir une puissance et une force statistique adéquates. des résultats. Les patients inscrits doivent avoir des caractéristiques cliniques et biologiques comparables, l'étendue de la stadification et la fréquence de la surveillance pour éviter les biais de sélection et la migration des stades, qui peuvent affecter considérablement le résultat.

Le nombre d'interventions réalisées pour le cancer du sein métastatique a considérablement augmenté au cours des 2 dernières décennies. L'hépatectomie et la résection pulmonaire pour le cancer colorectal de stade IV sont maintenant considérées comme la norme de soins pour les patients résécables atteints d'une maladie hépatique et/ou pulmonaire isolée et d'un indice de performance acceptable. Cependant, les indications de résection/intervention des métastases d'origine cancéreuse du sein ne sont pas aussi clairement définies. L'objectif de cette étude est de se concentrer sur les données émergentes pour l'intervention (résection et/ou ablation par radiofréquence (RFA), chimioembolisation artérielle transcathéter (TACE), radiochirurgie stéréotaxique cyberKnife) de la maladie métastatique du cancer du sein aux poumons et au foie, en mettant l'accent sur indications de résection / intervention.

Acquisition des patients et collecte des données Tous les patients doivent être des femmes. Toutes les données démographiques, cliniques et spécifiques à la tumeur suivantes seront collectées : âge du patient, indice de performance selon la classification de l'OMS au moment de la première présentation à l'hôpital, stade, type et statut des récepteurs (ER, PR, HER-2) du tumeur primitive, charge tumorale pulmonaire et/ou hépatique (affection uni ou bilatérale, nombre de métastases, diamètre de la plus grosse tumeur), chronologie des métastases (métachrones ou synchrones), présence d'autres métastases (métastases synchrones) ou croissance tumorale extrahépatique récurrente (métachrone) et atteinte des ganglions lymphatiques de la région médiastinale ou du ligament hépatoduodénal. De plus, les données liées au traitement et au suivi seront documentées : méthode d'intervention (résection chirurgicale, cryochirurgie, thermothérapie induite par laser, ablation par radiofréquence, injection d'éthanol, cyber-couteau), suivi médian, incidence de récidive tumorale , le délai de récidive, la survie globale et l'administration de la chimiothérapie. La survie sera calculée à partir de la date du diagnostic des métastases pulmonaires et/ou hépatiques.

Définitions Les métastases pulmonaires et/ou hépatiques seront définies comme métachrones si l'intervalle entre la résection de la tumeur primitive et le premier diagnostic de métastases est supérieur à 3 mois. La condition physique générale des patients de l'étude sera mesurée par l'indice de performance selon la classification de l'OMS.

Avant et pendant le traitement, tous les patients seront soumis à une évaluation avec des antécédents médicaux complets, un examen physique, des analyses de sang de base et des évaluations d'imagerie (tomographie par émission de positrons (TEP-CT) et/ou radiographie, scintigraphie osseuse, tomodensitométrie, résonance magnétique imagerie, échographie). Les effets du traitement seront suivis par des analyses d'imagerie tous les 3 mois pour les lésions détectées au diagnostic de métastases pulmonaires et/ou hépatiques ou tous les 6 mois sans lésions détectables avant le traitement.

La résection R0 est une résection complète sans tumeur résiduelle microscopique, tandis que la résection R1 signifie une résection complète sans tumeur grossièrement visuelle telle que définie par le chirurgien, mais un cancer microscopique peut être laissé pour compte. La résection R2 indique une résection partielle avec une tumeur largement visible laissée derrière.

Les effets du traitement ont été évalués par des analyses de réponse maximale, selon soit les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) (30) soit les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.0 (31) depuis son annonce en 2004. Les réponses dans les métastases osseuses ont été évaluées à l'aide des méthodes rapportées par le MD Anderson Cancer Center (32,33), avec la RC comme preuve claire d'une recalcification osseuse complète avec l'obtention d'une architecture osseuse proche de la normale ou la normalisation du scan, et une réponse partielle comme radiologique. preuve de sclérose dans les lésions lytiques ou amélioration marquée de la scintigraphie osseuse. Ces dernières années, l'IRM a été réalisée lorsqu'elle était disponible, et les informations d'imagerie ont été prises en compte dans l'évaluation des métastases osseuses. Les réponses dans les liquides pleuraux ont été déterminées comme suit : CR pour la démonstration radiologique de la disparition complète du liquide pleural et PR pour une diminution de 50 % ou plus. Pour l'inclusion dans l'étude, le diagnostic pathologique des lésions primaires devait être obtenu, alors que la pathologie tissulaire ou cellulaire des lésions métastatiques était préférée mais pas obligatoire. Chez les patients ayant effectué une résection chirurgicale, une réponse histopathologique complète sera définie comme l'absence de cellules tumorales vitales. La détection d'une nécrose tumorale ou d'une formation de cicatrice dans le tissu tumoral sera considérée comme une réponse pathohistologique partielle.

L'approbation du comité d'éthique de la faculté de médecine de l'Université d'Istanbul peut être obtenue pour participer à cette étude.

Analyse statistique Les caractéristiques des patients avec des données évaluables seront comparées avec le test X2 ou les tests de somme des rangs de Wilcoxon. La survie globale (SG) sera définie comme la durée entre le diagnostic de la métastase et la dernière visite ou le décès. L'intervalle sans progression (PFI) sera défini comme la durée entre le diagnostic de la métastase et le moment où la progression de la maladie sera détectée. La réponse complète (RC) sera obtenue par un traitement systémique ou par l'absence de signe de maladie clinique (NED) après un traitement local considéré comme sans rechute, et la durée entre l'induction du statut sans rechute et le point de détection de la rechute sera définie comme la intervalle sans rechute (RFI); le temps de survie après l'induction du statut sans rechute sans rechute sera défini comme la survie sans rechute (RFS). Les décès non liés autres que le cancer du sein seront considérés comme censurés dans l'évaluation du PFI et du RFI. Les courbes de survie seront calculées selon la méthode de Kaplan-Meier. Le test du log-rank sera utilisé pour évaluer les différences de survie entre les groupes avec intervention et sans intervention. Une analyse multivariée sera effectuée par régression de Cox et les variables suivantes seront incluses : âge, DFI, performance status (PS), métastases hépatiques, métastases pulmonaires, présence d'autres métastases, statut des récepteurs hormonaux, statut HER2, statut Ki-67, sous-type intrinsèque, administration d'un traitement local et régimes de chimiothérapie. La signification statistique sera définie comme une valeur p <0,05. Toutes les valeurs p seront calculées pour les analyses bilatérales. Pour la survie observée, tous les décès seront considérés comme des événements, y compris les patients décédés de causes secondaires sans récidive. Les analyses statistiques seront effectuées à l'aide du logiciel SPSS 22.0 (SPSS, Chicago, IL).