Interwencja w przypadku przerzutów do wątroby i płuc u chorych na raka piersi (IMET)

Cel Mimo że rak piersi jest najczęstszym nowotworem u kobiet w krajach rozwiniętych, tylko mniejszość pacjentek (<10%) ma w chwili rozpoznania chorobę w stadium IV (1). Ponadto u 20-30% pacjentek z wczesnym rakiem piersi wystąpi nawrót przerzutów odległych (2). Dzięki postępowi w dostępnych terapiach multimodalnych i lepszemu zrozumieniu biologii nowotworów przeżywalność pacjentów w IV stadium stale się poprawia (3-5).

Klinicznie skąpoprzerzutowy rak piersi charakteryzuje się pojedynczymi/niewieloma wykrywalnymi zmianami, zwykle ograniczonymi do pojedynczych narządów, w których terapia miejscowa mająca na celu wyleczenie może wpłynąć na przeżycie. Szacuje się, że ta populacja „potencjalnie uleczalnej” choroby w stadium IV stanowi 1-10% nowo zdiagnozowanych pacjentów z rakiem piersi z przerzutami (5). U tych wybranych pacjentów zaleca się podejście multimodalne (5,6). Identyfikacja pacjentów z prawdziwie skąpoprzerzutową chorobą jest trudna. Większość opublikowanych serii odnosi się do epoki poprzedzającej współczesne obrazowanie (tj. pozytronowa tomografia emisyjna-tomografia komputerowa), a zatem wielu pacjentów było prawdopodobnie niedoszacowanych, co potencjalnie prowadziło do niedoszacowania globalnego efektu agresywnego leczenia lokalnego.

Pacjentów ze skąpymi przerzutami można podzielić na 3 kohorty (7,8): 1) pacjenci z skąpymi przerzutami; 2) chorzy z resztkowymi skąpoprzerzutami po leczeniu systemowym; oraz 3) osoby z nawracającymi skąpymi przerzutami po leczniczej terapii lokoregionalnej. Te różne grupy mają prawdopodobnie różne prognozy i mogą wymagać zróżnicowanego podejścia.

W kilku seriach opisano resekcję przerzutów do płuc i wątroby w raku piersi z skąpymi przerzutami, a większość danych pochodzi z małych grup pacjentów gromadzonych przez wiele lat. Największy zbiór danych pochodzi z Międzynarodowego Rejestru Przerzutów do Płuc i przedstawia wyniki usunięcia przerzutów do płuc u 467 chorych na raka piersi (9). Całkowita resekcja była możliwa u 84% chorych i doprowadziła do mediany przeżycia wynoszącej 37 miesięcy (5-letnie OS = 38%, 10-letnie OS = 22%). Zidentyfikowane czynniki prognostyczne dla resekcji płuca obejmują okres wolny od choroby i liczbę przerzutów (okres wolny od choroby >36 miesięcy i najkorzystniejsze są pojedyncze przerzuty), status ER, wielkość przerzutów, kompletność resekcji oraz zastosowanie resekcji anatomicznej (jak przeciwnie do resekcji klina) (9-19). Oczywiście zgłoszone dane odnoszą się do podgrupy pacjentów, którzy zostali wybrani ze względu na korzystne czynniki prognostyczne, a wszelkie porównania z pacjentami nieleczonymi chirurgicznie są zagrożone poważnymi uprzedzeniami.

Resekcja płuca u chorych na raka piersi z przerzutami, poza potencjalną wartością terapeutyczną, jest również ważnym narzędziem diagnostycznym, zwłaszcza u chorych z podejrzeniem pierwszego nawrotu, pozwalającym na diagnostykę różnicową z drugim pierwotnym rakiem płuca i zmianami łagodnymi (19,20). Odsetek zmian, które okazały się nie być przerzutami raka piersi, w różnych seriach waha się od 7% do 66% (9,14,18,21). Ponieważ zachorowalność i śmiertelność po resekcji płuca znacznie się zmniejszyły w ciągu ostatnich dziesięcioleci, ta potencjalnie korzystna procedura może być omówiona na wybranej grupie pacjentów (9,19,21).

Operacja usunięcia przerzutów do wątroby jest akceptowaną metodą leczenia chorych na raka jelita grubego (22). Jej rola w raku piersi jest jednak znacznie mniej znana. Wątroba jest częstym miejscem przerzutów raka piersi, ale tylko u 5% pacjentów występuje izolowane zajęcie wątroby. W różnych seriach resekcji wątroby z powodu przerzutów raka piersi mediana przeżycia wahała się od 14,5 do 63 miesięcy, a przeżycie 5-letnie od 14% do 61%, ogólnie, w porównaniu z pacjentami leczonymi nieoperacyjnie. Jednak większość zgłoszonych serii opisuje skrajnie wyselekcjonowanych pacjentów, stanowiących 1% lub mniej chorych na raka piersi z przerzutami leczonych w odpowiednich okresach czasu (22-26). Na przykład w jednej z ważnych serii wszyscy pacjenci byli bezobjawowi i zidentyfikowani w ramach intensywnych programów nadzoru (27). Pacjenci z izolowanymi przerzutami do wątroby mogą być potencjalnie leczeni za pomocą leczenia miejscowego (zabieg chirurgiczny, ablacja prądem o częstotliwości radiowej (RFA), przezcewnikowa chemoembolizacja tętnic (TACE), radiochirurgia stereotaktyczna cyberKnife). W przeciwieństwie do przerzutów do wątroby i jelita grubego, leczenie miejscowe raka piersi z przerzutami do wątroby nie jest uważane za opcję terapeutyczną ze względu na częste zajęcie dodatkowych narządów; niemniej jednak u niektórych wybranych pacjentów podejście miejscowe wiązało się z długoterminowym przeżyciem (10,29,30).

Ponieważ pacjenci, którzy potencjalnie kwalifikują się do tej strategii terapeutycznej, stanowią jedynie 1–3% całej populacji raka piersi z przerzutami, konieczna jest szeroko zakrojona globalna współpraca, aby potwierdzić jej wpływ na długoterminowe przeżycie lub wyleczenie oraz zapewnić odpowiednią moc i siłę statystyczną wyników. Włączeni pacjenci muszą mieć porównywalną charakterystykę kliniczną i biologiczną, zakres stopnia zaawansowania i częstotliwość monitorowania, aby uniknąć błędów selekcji i migracji stadium, które mogą znacząco wpłynąć na wynik.

Liczba interwencji wykonywanych z powodu przerzutowego raka piersi dramatycznie wzrosła w ciągu ostatnich 2 dekad. Hepatektomia i resekcja płuca w przypadku raka jelita grubego w IV stopniu zaawansowania są obecnie uważane za standard postępowania u pacjentów kwalifikujących się do resekcji z izolowaną chorobą wątroby i/lub płuc oraz zadowalającym stanem sprawności. Jednak wskazania do resekcji/interwencji przerzutów pochodzenia raka piersi nie są tak jednoznacznie określone. Celem tego badania jest skupienie się na pojawiających się danych dotyczących interwencji (resekcja i/lub ablacja prądem o częstotliwości radiowej (RFA), przezcewnikowa chemoembolizacja tętnic (TACE), stereotaktyczna radiochirurgia cyberKnife) raka piersi z przerzutami do płuc i wątroby, ze szczególnym uwzględnieniem wskazania do resekcji/interwencji.

Pozyskiwanie pacjentów i gromadzenie danych Wszyscy pacjenci powinni być kobietami. Zostaną zebrane wszystkie następujące dane demograficzne, kliniczne i dotyczące guza: wiek pacjenta, stan sprawności zgodnie z klasyfikacją WHO w momencie pierwszej wizyty w szpitalu, stopień zaawansowania, typ i status receptora (ER, PR, HER-2) guz pierwotny, masa guza w płucach i/lub wątrobie (zajęcie jedno- lub obustronne, liczba przerzutów, średnica największego guza), chronologia przerzutów (metachroniczne lub synchroniczne), obecność dalszych przerzutów (przerzuty synchroniczne) lub nawracający (metachroniczny) pozawątrobowy wzrost guza i zajęcie węzłów chłonnych w okolicy śródpiersia lub więzadła wątrobowo-dwunastniczego. Ponadto udokumentowane zostaną dane dotyczące leczenia i obserwacji: metoda interwencji (resekcja chirurgiczna, kriochirurgia, termoterapia indukowana laserem, ablacja prądem o częstotliwości radiowej, wstrzyknięcie etanolu, cyber-nóż), mediana obserwacji, częstość nawrotów guza , czas do nawrotu, całkowity czas przeżycia i podawanie chemioterapii. Przeżycie będzie liczone od daty rozpoznania przerzutów do płuc i/lub wątroby.

Definicje Przerzuty do płuc i/lub wątroby będą definiowane jako metachroniczne, jeśli przerwa między resekcją guza pierwotnego a pierwszym rozpoznaniem przerzutów jest dłuższa niż 3 miesiące. Ogólny stan fizyczny badanych pacjentów będzie mierzony stanem sprawności według klasyfikacji WHO.

Przed i w trakcie leczenia wszyscy pacjenci zostaną poddani ocenie z pełnym wywiadem lekarskim, badaniem przedmiotowym, podstawowymi badaniami krwi oraz ocenami obrazowymi (pozytronowa tomografia emisyjna (PET-CT) i/lub radiografia, scyntygrafia kości, tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny) obrazowanie, ultrasonografia). Efekty leczenia będą monitorowane za pomocą analiz obrazowych co 3 miesiące w przypadku zmian wykrytych w momencie rozpoznania przerzutów do płuc i/lub wątroby lub co 6 miesięcy bez wykrywalnych zmian przed rozpoczęciem leczenia.

Resekcja R0 to całkowita resekcja bez mikroskopijnego resztkowego guza, podczas gdy resekcja R1 oznacza całkowitą resekcję bez rażąco widocznego guza, zgodnie z definicją chirurga, ale mikroskopijny rak może pozostać w tyle. Resekcja R2 wskazuje na częściową resekcję z pozostawionym makroskopowo widocznym guzem.

Efekty leczenia oceniono na podstawie analizy maksymalnej odpowiedzi, zgodnie z kryteriami Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) (30) lub kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) w wersji 1.0 (31) od czasu ich ogłoszenia w 2004 roku. Odpowiedzi w przypadku przerzutów do kości oceniano przy użyciu metod opisanych przez MD Anderson Cancer Center (32,33), przy czym CR stanowi wyraźny dowód całkowitej ponownej kalcyfikacji kości z osiągnięciem prawie normalnej architektury kości lub normalizacją skanu, a odpowiedź częściowa jako radiologiczna dowody stwardnienia w zmianach litycznych lub wyraźna poprawa scyntygrafii kości. W ostatnich latach wykonywano MRI, gdy było to możliwe, a informacje obrazowe brano pod uwagę w ocenie przerzutów do kości. Odpowiedzi w płynie opłucnowym określono jako: CR dla radiologicznego wykazania całkowitego zaniku płynu opłucnowego i PR dla zmniejszenia o 50% lub więcej. W celu włączenia do badania konieczne było uzyskanie patologicznej diagnozy zmian pierwotnych, podczas gdy patologia tkankowa lub komórkowa zmian przerzutowych była preferowana, ale nie obowiązkowa. U pacjentów, u których wykonano resekcję chirurgiczną, pełna odpowiedź histopatologiczna zostanie zdefiniowana jako brak żywych komórek nowotworowych. Wykrycie martwicy nowotworu lub powstania blizny w tkance nowotworowej będzie uważane za częściową odpowiedź patologiczną.

Aby wziąć udział w tym badaniu, można uzyskać zgodę komisji etycznej na wydziale medycznym Uniwersytetu w Stambule.

Analiza statystyczna Charakterystyka pacjentów z możliwymi do oceny danymi zostanie porównana z testem X2 lub testami sumy rang Wilcoxona. Całkowite przeżycie (OS) zostanie zdefiniowane jako czas trwania od rozpoznania przerzutu do ostatniej wizyty lub zgonu. Okres wolny od progresji (PFI) zostanie zdefiniowany jako czas trwania od rozpoznania przerzutu do momentu wykrycia progresji choroby. Całkowita odpowiedź (CR) zostanie osiągnięta poprzez terapię ogólnoustrojową lub brak objawów klinicznych choroby (NED) po terapii miejscowej uznanej za wolną od nawrotów, a czas między wywołaniem stanu wolnego od nawrotów a momentem wykrycia nawrotu zostanie określony jako okres bez nawrotu (RFI); czas przeżycia po indukcji stanu wolnego od nawrotu bez nawrotu zostanie zdefiniowany jako przeżycie wolne od nawrotu (RFS). Niepowiązany zgon inny niż z powodu raka piersi zostanie uznany za ocenzurowany w ocenie PFI i RFI. Krzywe przeżycia zostaną obliczone zgodnie z metodą Kaplana-Meiera. Test log-rank zostanie wykorzystany do oceny różnic w przeżyciu między grupami z interwencją i bez interwencji. Analiza wieloczynnikowa zostanie przeprowadzona za pomocą regresji Coxa i uwzględni następujące zmienne: wiek, DFI, stan sprawności (PS), przerzuty do wątroby, przerzuty do płuc, obecność innych przerzutów, status receptora hormonalnego, status HER2, status Ki-67, podtyp wewnętrzny, podawanie terapii miejscowej i schematy chemioterapii. Istotność statystyczna zostanie zdefiniowana jako wartość p <0,05. Wszystkie wartości p zostaną obliczone dla analiz dwustronnych. W przypadku obserwowanego przeżycia wszystkie zgony będą traktowane jako zdarzenia, w tym pacjenci, którzy zmarli z przyczyn wtórnych bez nawrotu. Analizy statystyczne zostaną przeprowadzone przy użyciu oprogramowania SPSS 22.0 (SPSS, Chicago, IL).