Intervensjon mot lever- og lungemetastaser hos brystkreftpasienter (IMET)

Formål Til tross for at brystkreft er den vanligste kreftformen hos kvinner i den utviklede verden, har bare et mindretall av pasientene (< 10 %) stadium IV sykdom ved diagnose (1). I tillegg vil 20-30 % av pasienter med tidlig brystkreft oppleve fjernt metastatisk tilbakefall (2). På grunn av fremskritt innen tilgjengelige multimodalitetsterapier og en bedre forståelse av tumorbiologi, forbedres overlevelsen til stadium IV-pasienter stadig (3-5).

Klinisk er oligometastatisk brystkreft preget av ensomme/få påvisbare lesjoner, vanligvis begrenset til enkeltorganer, der lokal behandling med kurativ hensikt kan påvirke overlevelsen. Denne populasjonen av 'potensielt helbredelig' stadium IV sykdom er estimert til å være 1-10 % av nydiagnostiserte pasienter med metastatisk brystkreft (5). En multimodal tilnærming er godkjent for disse utvalgte pasientene (5,6). Identifiseringen av pasienter med virkelig oligometastatisk sykdom er utfordrende. De fleste publiserte serier refererer til en epoke før moderne bildebehandling (dvs. positronemisjonstomografi-computertomografi), og dermed ble mange pasienter sannsynligvis undervurdert, noe som potensielt førte til undervurdering av den globale effekten av en aggressiv lokal ledelse.

Pasienter med oligometastatisk sykdom kan deles inn i 3 kohorter (7,8): 1) pasienter som har oligometastaser; 2) pasienter med gjenværende oligometastaser etter systemisk terapi; og 3) de med residiverende oligometastaser etter kurativ lokoregional terapi. Disse ulike gruppene har muligens distinkte prognoser, og kan trenge differensielle tilnærminger.

Flere serier har rapportert om reseksjon av lunge- og levermetastaser ved oligometastatisk brystkreft, og de fleste data er fra små pasientserier samlet over mange år. Det største datasettet kommer fra International Registry of Lung Metastases og presenterer resultater fra lungemetastasektomi hos 467 brystkreftpasienter (9). Fullstendig reseksjon var mulig hos 84 % av pasientene og førte til en median overlevelse på 37 måneder (5-års OS = 38 %, 10-års OS = 22 %). Identifiserte prognostiske faktorer for lungereseksjon inkluderer sykdomsfritt intervall og antall metastaser (sykdomsfritt intervall >36 måneder og enslige metastaser er de mest gunstige), ER-status, størrelse på metastaser, fullstendig reseksjon og bruk av anatomisk reseksjon (som motsatt av kilereseksjon) (9-19). Det er klart at de rapporterte dataene refererer til en undergruppe av pasienter som ble valgt for gunstige prognostiske faktorer, og enhver sammenligning med kirurgisk ubehandlede pasienter er truet av alvorlige skjevheter.

Lungereseksjon hos metastaserende brystkreftpasienter er, bortsett fra dens potensielle terapeutiske verdi, også et viktig diagnostisk verktøy, spesielt hos pasienter med mistanke om første residiv, noe som åpner for differensialdiagnose med andre primære lungekreft og benigne lesjoner (19,20). Andelen lesjoner viste seg ikke å være brystkreftmetastaser i ulike serier varierer fra 7 % til 66 % (9,14,18,21). Ettersom sykelighet og dødelighet ved pulmonal reseksjon har sunket betydelig de siste tiårene, kan denne potensielt fordelaktige prosedyren diskuteres i en utvalgt gruppe pasienter (9,19,21).

Kirurgi for å fjerne levermetastaser er en akseptert behandlingsmodalitet hos pasienter med tykktarmskreft (22). Dens rolle i brystkreft er imidlertid mye mindre anerkjent. Lever er et vanlig metastatisk brystkreftsted, men bare 5 % av pasientene har isolert leverpåvirkning. I ulike serier med leverreseksjon for brystkreftmetastaser, varierte den rapporterte medianoverlevelsen fra 14,5 til 63 måneder og 5-årsoverlevelsen fra 14 % til 61 %, generelt, sammenlignet med ikke-kirurgisk behandlede pasienter. De fleste av de rapporterte seriene beskriver imidlertid ekstremt utvalgte pasienter, som utgjør 1 % eller mindre av metastaserende brystkreftpasienter behandlet over de respektive tidsperioder (22-26). Som et eksempel, i en av de viktige seriene var alle pasienter asymptomatiske og identifisert gjennom intensive overvåkingsprogrammer (27). Pasienter med isolert levermetastaser kan potensielt behandles med lokale behandlinger (kirurgi, radiofrekvensablasjon (RFA), transkateter arteriell kjemoembolisering (TACE), cyberKnife stereotaktisk radiokirurgi). I motsetning til kolorektale metastaser i leveren, anses ikke lokal behandling for brystkreft levermetastaser som et terapeutisk alternativ på grunn av vanlig involvering av flere organer; likevel, hos noen utvalgte pasienter har lokale tilnærminger vært assosiert med langtidsoverlevelse (10,29,30).

Fordi pasienter som potensielt er kvalifisert for denne terapeutiske strategien bare representerer 1–3 % av den totale metastaserende brystkreftpopulasjonen, er det nødvendig med et stort globalt samarbeid for å bekrefte dens innvirkning på langsiktig overlevelse eller helbredelse og for å sikre tilstrekkelig statistisk kraft og styrke av resultatene. Registrerte pasienter må ha sammenlignbare kliniske og biologiske egenskaper, grad av stadieinndeling og overvåkingsfrekvens for å unngå seleksjonsskjevheter og stadiemigrering, som kan påvirke resultatet betydelig.

Antall intervensjoner utført for metastatisk brystkreft har økt dramatisk de siste 2 tiårene. Hepatektomi og pulmonal reseksjon for stadium IV kolorektal kreft regnes nå som standardbehandling for resekterbare pasienter med isolert lever- og/eller lungesykdom og akseptabel ytelsesstatus. Imidlertid er indikasjonene for reseksjon/intervensjon av metastaser med opprinnelse fra brystkreft ikke like klart definert. Målet med denne studien er å fokusere på nye data for intervensjon (reseksjon og/eller radiofrekvensablasjon (RFA), transkateter arteriell kjemoembolisering (TACE), cyberKnife stereotaktisk radiokirurgi) av brystkreftmetastatisk sykdom i lunge og lever, med fokus på indikasjoner for reseksjon/intervensjon.

Pasientinnhenting og datainnsamling Alle pasienter skal være kvinner. Alle følgende demografiske, kliniske og tumorspesifikke data vil bli samlet inn: pasientens alder, ytelsesstatus i henhold til WHO-klassifiseringen på tidspunktet for første presentasjon til sykehuset, stadium, type og reseptorstatus (ER, PR, HER-2) av primær svulst, tumorbelastning i lunge og/eller lever (uni-eller bilateral affeksjon, antall metastaser, diameter på største tumorstørrelse), kronologi av metastasene (metakron eller synkron), tilstedeværelse av ytterligere metastaser (synkrone metastaser) eller tilbakevendende (metakron) ekstrahepatisk tumorvekst og lymfeknuteinvolvering i mediastinumregionen eller hepatoduodenalt ligament. I tillegg vil behandlingsrelaterte data og oppfølgingsdata bli dokumentert: Intervensjonsmetode (kirurgisk reseksjon, kryokirurgi, laserindusert termoterapi, radiofrekvensablasjon, etanolinjeksjon, cyberkniv), median oppfølging, forekomst av tumorresidiv , tid til tilbakefall, total overlevelse og administrering av kjemoterapi. Overlevelse vil bli beregnet fra datoen for diagnose av lunge- og/eller levermetastaser.

Definisjoner Lunge- og/eller levermetastaser vil bli definert som metakrone dersom intervallet mellom reseksjon av primærtumor og første diagnose av metastaser er lengre enn 3 måneder. Den generelle fysiske tilstanden til studiepasienter vil bli målt ved ytelsesstatus i henhold til WHO-klassifiseringen.

Før og under behandlingen vil alle pasienter gjennomgå evaluering med fullstendig sykehistorie, fysisk undersøkelse, baseline blodprøver og bildediagnostikk (positronemisjonstomografi (PET-CT) og/eller radiografi, beinscintigrafi, computertomografiskanning, magnetisk resonans bildebehandling, ultralyd). Effekter av behandlingen vil være overvåking ved bildediagnostiske analyser hver 3. måned for lesjoner oppdaget ved diagnose av lunge- og/eller levermetastase eller hver 6. måned uten påvisbare lesjoner før behandlingen.

R0-reseksjon er en fullstendig reseksjon uten mikroskopisk gjenværende svulst, mens R1-reseksjon betyr en fullstendig reseksjon uten grov visuell svulst som definert av kirurgen, men mikroskopisk kreft kan bli etterlatt. R2 reseksjon indikerer en delvis reseksjon med grovt synlig svulst igjen.

Effekter av behandlingen ble vurdert ved analyser av maksimal respons, i henhold til enten kriteriene til Verdens helseorganisasjon (WHO) (30) eller Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versjon 1.0 (31) siden kunngjøringen i 2004. Responser i benmetastaser ble evaluert ved å bruke metodene rapportert av MD Anderson Cancer Center (32,33), med CR som tydelig bevis på fullstendig benrekalsifisering med oppnåelse av nesten normal benarkitektur eller normalisering av skanning, og delvis respons som radiologisk tegn på sklerose i lytiske lesjoner eller markert forbedring av beinskanning. De siste årene ble MR utført når tilgjengelig, og bildeinformasjonen ble tatt i betraktning ved evaluering av benmetastaser. Respons i pleuravæsker ble bestemt som: CR for radiologisk demonstrasjon av fullstendig forsvinning av pleuravæske, og PR for 50 % eller mer reduksjon. For studieinkludering måtte patologisk diagnose av de primære lesjonene oppnås, mens vev eller cellulær patologi til de metastatiske lesjonene var foretrukket, men ikke obligatorisk. Hos pasienter som utførte kirurgisk reseksjon vil en fullstendig histopatologisk respons defineres som fravær av vitale tumorceller. Påvisning av tumornekrose eller arrdannelse i tumorvevet vil bli sett på som en delvis patohistologisk respons.

Etikkkomiteens godkjenning ved Istanbul University Istanbul Medical Faculty kan fås for å delta i denne studien.

Statistisk analyse Karakteristikkene til pasientene med evaluerbare data vil bli sammenlignet med X2 test eller Wilcoxon rank-sum tester. Total overlevelse (OS) vil bli definert som varighet fra diagnose av metastasen til siste besøk eller død. Progresjonsfritt intervall (PFI) vil bli definert som varighet fra diagnose av metastasen til det punktet hvor sykdomsprogresjon vil bli oppdaget. Fullstendig respons (CR) vil oppnås ved en systemisk terapi eller ingen tegn på klinisk sykdom (NED) etter en lokal terapi som anses som tilbakefallsfri, og varigheten mellom induksjon av tilbakefallsfri status og deteksjonspunktet for tilbakefall vil bli definert som tilbakefallsfritt intervall (RFI); overlevelsestid etter induksjon av tilbakefallsfri status uten tilbakefall vil bli definert som tilbakefallsfri overlevelse (RFS). Ikke-relatert død annet enn fra brystkreft vil bli vurdert som sensurert ved evaluering av PFI og RFI. Overlevelseskurver vil bli beregnet etter Kaplan-Meier metoden. Log-rank-testen vil bli brukt til å evaluere forskjeller i overlevelse mellom grupper med intervensjon og ikke-intervensjon. En multivariat analyse vil bli utført ved Cox-regresjon og følgende variabler vil bli inkludert: alder, DFI, prestasjonsstatus (PS), levermetastase, lungemetastase, tilstedeværelse av annen metastaser, hormonreseptorstatus, HER2-status, Ki-67-status, egen subtype, administrering av lokal terapi og kjemoterapiregimer. Statistisk signifikans vil bli definert som en p-verdi <0,05. Alle p-verdier vil bli beregnet for tosidige analyser. For observert overlevelse vil alle dødsfall betraktes som hendelser inkludert pasienter som døde av sekundære årsaker uten tilbakefall. Statistiske analyser vil bli utført med SPSS 22.0 (SPSS, Chicago, IL) programvare.