Вмешательство при метастазах в печень и легкие у больных раком молочной железы (IMET)

Цель Несмотря на то, что рак молочной железы является наиболее распространенным видом рака у женщин в развитых странах, только у меньшинства пациентов (< 10%) на момент постановки диагноза имеется стадия IV заболевания (1). Кроме того, у 20-30% пациентов с ранним раком молочной железы возникает рецидив отдаленного метастазирования (2). Благодаря достижениям в области доступных мультимодальных методов лечения и лучшему пониманию биологии опухоли выживаемость пациентов со стадией IV постоянно улучшается (3-5).

Клинически олигометастатический рак молочной железы характеризуется одиночными/немногими выявляемыми поражениями, обычно ограниченными отдельными органами, при которых местная терапия с лечебной целью может повлиять на выживаемость. По оценкам, эта популяция пациентов с «потенциально излечимой» стадией IV составляет 1-10% от впервые диагностированных пациентов с метастатическим раком молочной железы (5). Мультимодальный подход одобрен для этих отобранных пациентов (5,6). Выявление пациентов с истинно олигометастатическим заболеванием является сложной задачей. Большинство опубликованных серий относятся к эпохе, предшествовавшей современной визуализации (т. позитронно-эмиссионная томография-компьютерная томография), и, таким образом, многие пациенты, вероятно, были недооценены, что могло привести к недооценке глобального эффекта агрессивного местного лечения.

Пациентов с олигометастатическим заболеванием можно разделить на 3 когорты (7,8): 1) пациенты с олигометастазами; 2) пациенты с остаточными олигометастазами после системной терапии; и 3) пациенты с рецидивом олигометастазов после лечебной локорегионарной терапии. Эти разные группы имеют, возможно, разные прогнозы и могут нуждаться в разных подходах.

В нескольких сериях сообщалось об резекции метастазов в легких и печени при олигометастатическом раке молочной железы, и большинство данных получены из небольших групп пациентов, собранных в течение многих лет. Самый большой набор данных поступает из Международного регистра метастазов в легкие и представляет результаты метастазэктомии в легкие у 467 пациентов с раком молочной железы (9). Полная резекция была возможна у 84% пациентов и привела к медиане выживаемости 37 месяцев (5-летняя ОВ = 38%, 10-летняя ОВ = 22%). Выявленные прогностические факторы для резекции легкого включают безрецидивный период и количество метастазов (безрецидивный период > 36 месяцев и одиночные метастазы являются наиболее благоприятными), статус ER, размер метастазов, полноту резекции и использование анатомической резекции (как напротив клиновидной резекции) (9-19). Очевидно, что представленные данные относятся к подгруппе пациентов, отобранных по благоприятным прогностическим факторам, и любое сравнение с пациентами, не подвергавшимися хирургическому лечению, чревато серьезными отклонениями.

Резекция легкого у пациентов с метастатическим раком молочной железы, помимо ее потенциальной терапевтической ценности, также является важным диагностическим инструментом, особенно у пациентов с подозрением на первый рецидив, что позволяет проводить дифференциальную диагностику со вторым первичным раком легкого и доброкачественными поражениями (19,20). Доля поражений, не являющихся метастазами рака молочной железы, в различных сериях колеблется от 7% до 66% (9,14,18,21). Поскольку заболеваемость и смертность при резекции легкого значительно снизились за последние десятилетия, эту потенциально выгодную процедуру можно обсудить у выбранной группы пациентов (9,19,21).

Операция по удалению метастазов в печени является общепринятым методом лечения пациентов с колоректальным раком (22). Однако его роль в развитии рака молочной железы признается гораздо меньше. Печень является распространенным местом метастазирования рака молочной железы, но только у 5% пациентов имеется изолированное поражение печени. В различных сериях резекций печени по поводу метастазов рака молочной железы медиана выживаемости варьировала от 14,5 до 63 месяцев, а 5-летняя выживаемость — от 14% до 61%, в целом, что хорошо сравнимо с пациентами, не получавшими хирургического лечения. Однако в большинстве опубликованных серий описываются исключительно избранные пациенты, составляющие 1% или менее пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших лечение в течение соответствующих периодов времени (22-26). Например, в одной из важных серий все пациенты были бессимптомными и были выявлены в рамках программ интенсивного наблюдения (27). Пациентов с изолированными метастазами в печень потенциально можно лечить с помощью местных методов лечения (хирургическое вмешательство, радиочастотная абляция (РЧА), транскатетерная артериальная химиоэмболизация (ТАХЭ), стереотаксическая радиохирургия CyberKnife). В отличие от метастазов колоректального рака в печень местное лечение метастазов рака молочной железы в печень не считается терапевтическим вариантом из-за частого вовлечения дополнительных органов; тем не менее, у некоторых выбранных пациентов местные подходы были связаны с долгосрочной выживаемостью (10, 29, 30).

Поскольку пациенты, которые потенциально подходят для этой терапевтической стратегии, составляют лишь 1-3% от общей популяции метастатического рака молочной железы, необходимо широкое глобальное сотрудничество, чтобы подтвердить его влияние на долгосрочную выживаемость или излечение и обеспечить адекватную статистическую мощность и достоверность. результатов. Включенные в исследование пациенты должны иметь сопоставимые клинические и биологические характеристики, степень стадирования и частоту мониторинга, чтобы избежать систематической ошибки при отборе и миграции стадий, которые могут существенно повлиять на результат.

Количество вмешательств, выполняемых по поводу метастатического рака молочной железы, резко возросло за последние 2 десятилетия. Гепатэктомия и резекция легкого при колоректальном раке IV стадии в настоящее время считаются стандартом лечения операбельных пациентов с изолированным заболеванием печени и/или легких и приемлемым функциональным статусом. Однако показания к резекции/вмешательству метастазов рака молочной железы не так четко определены. Цель этого исследования — сосредоточиться на новых данных о вмешательстве (резекция и/или радиочастотная абляция (РЧА), транскатетерная артериальная химиоэмболизация (ТАХЭ), стереотаксическая радиохирургия CyberKnife) при метастатическом поражении рака молочной железы в легкие и печень с акцентом на показания к резекции/вмешательству.

Регистрация пациентов и сбор данных Все пациенты должны быть женского пола. Будут собраны все следующие демографические, клинические и специфичные для опухоли данные: возраст пациента, состояние здоровья в соответствии с классификацией ВОЗ на момент первого обращения в больницу, стадия, тип и статус рецепторов (ER, PR, HER-2) опухоли. первичная опухоль, опухолевая нагрузка в легком и/или печени (одно- или двустороннее поражение, количество метастазов, диаметр наибольшего размера опухоли), хронология метастазов (метахронные или синхронные), наличие дальнейших метастазов (синхронные метастазы) или рецидивирующий (метахронный) внепеченочный рост опухоли и поражение лимфатических узлов в области средостения или печеночно-двенадцатиперстной связки. Кроме того, будут задокументированы данные, связанные с лечением и последующим наблюдением: метод вмешательства (хирургическая резекция, криохирургия, лазероиндуцированная термотерапия, радиочастотная абляция, инъекция этанола, кибер-нож), среднее наблюдение, частота рецидивов опухоли. , время до рецидива, общая выживаемость и назначение химиотерапии. Выживаемость будет рассчитываться с даты диагностики метастазов в легких и/или печени.

Определения Метастазы в легкие и/или печень будут определяться как метахронные, если интервал между резекцией первичной опухоли и первым диагнозом метастазов превышает 3 месяца. Общее физическое состояние исследуемых пациентов будет оцениваться по функциональному статусу в соответствии с классификацией ВОЗ.

До и во время лечения все пациенты будут проходить обследование с полным анамнезом, физикальное обследование, исходные анализы крови и оценку изображений (позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ-КТ) и/или рентгенография, сцинтиграфия костей, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография). визуализация, УЗИ). Эффекты лечения будут отслеживаться с помощью визуализирующих анализов каждые 3 месяца на предмет поражений, обнаруженных при диагностике метастазов в легких и/или печени, или каждые 6 месяцев при отсутствии обнаруживаемых поражений до лечения.

Резекция R0 представляет собой полную резекцию без микроскопической остаточной опухоли, в то время как резекция R1 означает полную резекцию без макроскопической опухоли, определяемой хирургом, но микроскопический рак может остаться позади. Резекция R2 указывает на частичную резекцию с оставленной грубо видимой опухолью.

Эффекты лечения оценивали с помощью анализа максимального ответа либо в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (30), либо с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.0 (31) с момента их объявления в 2004 году. Ответы на костные метастазы оценивались с использованием методов, описанных в Онкологическом центре им. М. Д. Андерсона (32, 33), при этом CR являлся явным свидетельством полной рекальцификации кости с достижением почти нормальной костной архитектуры или нормализацией сканирования, а частичный ответ определялся рентгенологически. признаки склероза в литических поражениях или заметное улучшение при сканировании костей. В последние годы при наличии возможности выполняли МРТ, а данные визуализации учитывали при оценке костных метастазов. Реакция в плевральной жидкости определялась как: CR для радиологической демонстрации полного исчезновения плевральной жидкости и PR для уменьшения на 50% и более. Для включения в исследование необходимо было получить гистологический диагноз первичных поражений, тогда как тканевая или клеточная патология метастатических поражений была предпочтительной, но не обязательной. У пациентов, перенесших хирургическую резекцию, полный гистопатологический ответ будет определяться как отсутствие жизнеспособных опухолевых клеток. Обнаружение некроза опухоли или образования рубца в опухолевой ткани расценивают как частичный патогистологический ответ.

Для участия в этом исследовании можно получить одобрение комитета по этике Стамбульского медицинского факультета Стамбульского университета.

Статистический анализ Характеристики пациентов с доступными для оценки данными будут сравниваться с критерием X2 или критерием суммы рангов Уилкоксона. Общая выживаемость (ОВ) будет определяться как время от диагностики метастазов до последнего визита или смерти. Интервал без прогрессирования (PFI) будет определяться как продолжительность от диагностики метастазов до момента, когда будет обнаружено прогрессирование заболевания. Полный ответ (CR) будет достигнут при системной терапии или при отсутствии признаков клинического заболевания (NED) после местной терапии, которая считается безрецидивной, а продолжительность между индукцией безрецидивного состояния и моментом обнаружения рецидива будет определяться как безрецидивный интервал (RFI); время выживания после индукции безрецидивного статуса без рецидива будет определяться как безрецидивная выживаемость (БРВ). Несвязанная смерть, кроме как от рака молочной железы, будет считаться подвергнутой цензуре при оценке PFI и RFI. Кривые выживания будут рассчитываться по методу Каплана-Мейера. Логарифмический ранговый тест будет использоваться для оценки различий в выживаемости между группами с вмешательством и без вмешательства. Многомерный анализ будет выполнен с помощью регрессии Кокса, и будут включены следующие переменные: возраст, DFI, функциональное состояние (PS), метастазы в печень, метастазы в легкие, наличие других метастазов, статус гормональных рецепторов, статус HER2, статус Ki-67, внутренний подтип, назначение местной терапии и режимы химиотерапии. Статистическая значимость будет определяться как значение p <0,05. Все значения p будут рассчитаны для двустороннего анализа. Для наблюдаемой выживаемости все смерти будут рассматриваться как события, включая пациентов, которые умерли от вторичных причин без рецидива. Статистический анализ будет проводиться с использованием программного обеспечения SPSS 22.0 (SPSS, Чикаго, Иллинойс).