Intervención de Metástasis Hepáticas y Pulmonares en Pacientes con Cáncer de Mama (IMET)

Propósito A pesar de que el cáncer de mama es el cáncer más común en mujeres en el mundo desarrollado, solo una minoría de pacientes (< 10 %) tiene enfermedad en estadio IV al momento del diagnóstico (1). Además, entre el 20 y el 30 % de las pacientes con cáncer de mama temprano experimentarán una recaída metastásica a distancia (2). Debido a los avances en las terapias multimodales disponibles y una mejor comprensión de la biología del tumor, la supervivencia de los pacientes en estadio IV mejora constantemente (3-5).

Clínicamente, el cáncer de mama oligometastásico se caracteriza por lesiones solitarias/pocas detectables, generalmente limitadas a un solo órgano, en las que la terapia local con intención curativa podría afectar la supervivencia. Se estima que esta población de enfermedad en estadio IV "potencialmente curable" es del 1 al 10% de los pacientes recién diagnosticados con cáncer de mama metastásico (5). Se recomienda un enfoque multimodal para estos pacientes seleccionados (5,6). La identificación de pacientes con enfermedad verdaderamente oligometastásica es un desafío. La mayoría de las series publicadas se refieren a una era anterior a la imagenología moderna (es decir, tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada) y, por lo tanto, muchos pacientes probablemente fueron subestadificados, lo que podría conducir a una subestimación del efecto global de un manejo local agresivo.

Los pacientes con enfermedad oligometastásica se pueden dividir en 3 cohortes (7,8): 1) pacientes que presentan oligometástasis; 2) pacientes con oligometástasis residuales después de la terapia sistémica; y 3) aquellos con oligometástasis recidivantes después de una terapia locorregional curativa. Estos diferentes grupos tienen pronósticos posiblemente distintos y pueden necesitar enfoques diferenciales.

Varias series informaron sobre la resección de metástasis pulmonares y hepáticas en el cáncer de mama oligometastásico y la mayoría de los datos provienen de pequeñas series de pacientes recolectadas durante muchos años. El conjunto de datos más grande proviene del Registro internacional de metástasis pulmonares y presenta resultados de metastasectomía pulmonar en 467 pacientes con cáncer de mama (9). La resección completa fue posible en el 84 % de los pacientes y dio lugar a una mediana de supervivencia de 37 meses (SG a 5 años = 38 %, SG a 10 años = 22 %). Los factores pronósticos identificados para la resección pulmonar incluyen el intervalo libre de enfermedad y el número de metástasis (el intervalo libre de enfermedad >36 meses y las metástasis solitarias son las más favorables), el estado de RE, el tamaño de las metástasis, la resección completa y el uso de resección anatómica (como opuesto a la resección en cuña) (9-19). Obviamente, los datos informados se refieren a un subconjunto de pacientes que fueron seleccionados por factores pronósticos favorables, y cualquier comparación con pacientes no tratados quirúrgicamente está amenazada por sesgos graves.

La resección pulmonar en pacientes con cáncer de mama metastásico, además de su potencial valor terapéutico, también es una importante herramienta diagnóstica, especialmente en pacientes con sospecha de primera recurrencia, permitiendo el diagnóstico diferencial con segundos cánceres de pulmón primarios y lesiones benignas (19,20). La proporción de lesiones que demostraron no ser metástasis de cáncer de mama en varias series oscila entre el 7% y el 66% (9,14,18,21). Dado que la morbilidad y la mortalidad de la resección pulmonar han disminuido sustancialmente en las últimas décadas, este procedimiento potencialmente beneficioso puede analizarse en un grupo seleccionado de pacientes (9,19,21).

La cirugía para extirpar metástasis hepáticas es una modalidad de tratamiento aceptada en pacientes con cáncer colorrectal (22). Sin embargo, su papel en el cáncer de mama es mucho menos reconocido. El hígado es un sitio común de cáncer de mama metastásico, pero solo el 5% de los pacientes tienen compromiso hepático aislado. En varias series de resección hepática para metástasis de cáncer de mama, la mediana de supervivencia informada osciló entre 14,5 y 63 meses y la supervivencia a 5 años entre 14 % y 61 %, en general, en comparación con los pacientes tratados sin cirugía. La mayoría de las series reportadas, sin embargo, describen pacientes extremadamente seleccionados, que constituyen el 1% o menos de los pacientes con cáncer de mama metastásico tratados durante los respectivos períodos de tiempo (22-26). Como ejemplo, en la de la serie importante, todos los pacientes estaban asintomáticos y fueron identificados a través de programas intensivos de vigilancia (27). Los pacientes con metástasis hepáticas aisladas pueden tratarse potencialmente con tratamientos locales (cirugía, ablación por radiofrecuencia (RFA), quimioembolización arterial transcatéter (TACE), radiocirugía estereotáctica cyberKnife). A diferencia de las metástasis hepáticas colorrectales, el tratamiento local de las metástasis hepáticas del cáncer de mama no se considera una opción terapéutica debido a la afectación frecuente de órganos adicionales; sin embargo, en algunos pacientes seleccionados, los abordajes locales se han asociado con supervivencia a largo plazo (10,29,30).

Debido a que los pacientes que son potencialmente elegibles para esta estrategia terapéutica representan solo entre el 1% y el 3% de la población total con cáncer de mama metastásico, se necesita una gran colaboración mundial para confirmar su impacto en la supervivencia a largo plazo o la curación y para garantizar el poder y la fuerza estadísticos adecuados. de los resultados Los pacientes inscritos deben tener características clínicas y biológicas comparables, extensión de la estadificación y frecuencia de seguimiento para evitar sesgos de selección y migración de la etapa, que pueden afectar sustancialmente el resultado.

El número de intervenciones realizadas para el cáncer de mama metastásico ha aumentado drásticamente en las últimas 2 décadas. La hepatectomía y resección pulmonar para el cáncer colorrectal en estadio IV ahora se considera el estándar de atención para pacientes resecables con enfermedad hepática y/o pulmonar aislada y un estado funcional aceptable. Sin embargo, las indicaciones para la resección/intervención de metástasis de origen de cáncer de mama no están tan claramente definidas. El objetivo de este estudio es centrarse en los datos emergentes para la intervención (resección y/o ablación por radiofrecuencia (RFA), quimioembolización arterial transcatéter (TACE), radiocirugía estereotáctica cyberKnife) de la enfermedad metastásica del cáncer de mama en el pulmón y el hígado, con un enfoque en indicaciones de resección/intervención.

Adquisición de pacientes y recopilación de datos Todos los pacientes deben ser mujeres. Se recopilarán todos los siguientes datos demográficos, clínicos y específicos del tumor: edad del paciente, estado funcional según la clasificación de la OMS en el momento de la primera presentación en el hospital, estadio, tipo y estado del receptor (ER, PR, HER-2) del tumor primario, carga tumoral en pulmón y/o hígado (afección uni o bilateral, número de metástasis, diámetro del tumor de mayor tamaño), cronología de las metástasis (metacrónicas o sincrónicas), presencia de otras metástasis (metástasis sincrónicas) o Crecimiento tumoral extrahepático recurrente (metacrónico) y afectación de ganglios linfáticos en la región mediastínica o ligamento hepatoduodenal. Además, se documentarán los datos relacionados con el tratamiento y el seguimiento: Método de intervención (resección quirúrgica, criocirugía, termoterapia inducida por láser, ablación por radiofrecuencia, inyección de etanol, cyber-knife), mediana de seguimiento, incidencia de recurrencia del tumor , el tiempo hasta la recurrencia, la supervivencia global y la administración de quimioterapia. La supervivencia se calculará a partir de la fecha de diagnóstico de las metástasis pulmonares y/o hepáticas.

Definiciones Las metástasis pulmonares y/o hepáticas se definirán como metacrónicas si el intervalo entre la resección del tumor primario y el primer diagnóstico de metástasis es superior a 3 meses. El estado físico general de los pacientes del estudio se medirá por el estado funcional según la clasificación de la OMS.

Previo y durante el tratamiento, todos los pacientes serán sometidos a una evaluación con historial médico completo, examen físico, análisis de sangre basales y evaluaciones de imagen (tomografía por emisión de positrones (PET-CT) y/o radiografía, gammagrafía ósea, tomografía computarizada, resonancia magnética imágenes, ultrasonografía). Los efectos del tratamiento serán monitoreados por análisis de imagen cada 3 meses para lesiones detectadas en el diagnóstico de metástasis pulmonar y/o hepática o cada 6 meses sin lesiones detectables antes del tratamiento.

La resección R0 es una resección completa sin tumor residual microscópico, mientras que la resección R1 significa una resección completa sin tumor visual macroscópico según lo definido por el cirujano, pero puede quedar cáncer microscópico. La resección R2 indica una resección parcial con tumor macroscópicamente visible.

Los efectos del tratamiento se evaluaron mediante análisis de respuesta máxima, según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (30) o los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.0 (31) desde su anuncio en 2004. Las respuestas en las metástasis óseas se evaluaron utilizando los métodos informados por el MD Anderson Cancer Center (32,33), con RC como evidencia clara de recalcificación ósea completa con el logro de una arquitectura ósea casi normal o normalización de la exploración, y respuesta parcial como radiológica. evidencia de esclerosis en lesiones líticas o marcada mejoría de la gammagrafía ósea. En los últimos años, la resonancia magnética se realizó cuando estaba disponible y la información de las imágenes se tuvo en cuenta en la evaluación de las metástasis óseas. Las respuestas en los líquidos pleurales se determinaron como: RC para demostración radiológica de desaparición completa del líquido pleural y PR para disminución del 50% o más. Para la inclusión en el estudio, se debía obtener el diagnóstico anatomopatológico de las lesiones primarias, mientras que se prefería, pero no era obligatorio, la patología tisular o celular de las lesiones metastásicas. En pacientes a los que se les realizó resección quirúrgica, se definirá una respuesta histopatológica completa como la ausencia de células tumorales vitales. La detección de necrosis tumoral o formación de cicatrices dentro del tejido tumoral se considerará como una respuesta patohistológica parcial.

Se puede obtener la aprobación del comité de ética en la Facultad de Medicina de Estambul de la Universidad de Estambul para participar en este estudio.

Análisis estadístico Las características de los pacientes con datos evaluables se compararán con la prueba X2 o la suma de rangos de Wilcoxon. La supervivencia global (SG) se definirá como la duración desde el diagnóstico de la metástasis hasta la última visita o la muerte. El intervalo libre de progresión (PFI) se definirá como la duración desde el diagnóstico de la metástasis hasta el punto en que se detectará la progresión de la enfermedad. La respuesta completa (RC) se logrará mediante una terapia sistémica o sin evidencia de enfermedad clínica (NED) después de una terapia local considerada libre de recaídas, y la duración entre la inducción del estado libre de recaídas y el punto de detección de recaídas se definirá como el intervalo libre de recaídas (RFI); el tiempo de supervivencia después de la inducción del estado libre de recaídas sin recaída se definirá como supervivencia libre de recaídas (SLR). La muerte no relacionada que no sea por cáncer de mama se considerará censurada en la evaluación de PFI y RFI. Las curvas de supervivencia se calcularán según el método de Kaplan-Meier. La prueba de rango logarítmico se utilizará para evaluar las diferencias en la supervivencia entre los grupos con intervención y sin intervención. Se realizará un análisis multivariante mediante regresión de Cox y se incluirán las siguientes variables: edad, DFI, estado funcional (PS), metástasis hepática, metástasis pulmonar, presencia de otras metástasis, estado del receptor hormonal, estado HER2, estado Ki-67, subtipo intrínseco, administración de terapia local y regímenes de quimioterapia. La significación estadística se definirá como un valor de p <0,05. Todos los valores de p se calcularán para análisis bilaterales. Para la supervivencia observada, todas las muertes se considerarán como eventos, incluidos los pacientes que fallecieron por causas secundarias sin recurrencia. Los análisis estadísticos se realizarán utilizando el software SPSS 22.0 (SPSS, Chicago, IL).