Beavatkozás a máj- és tüdőmetasztázisba emlőrákos betegeknél (IMET)

Cél Annak ellenére, hogy a fejlett világban az emlőrák a leggyakoribb rákbetegség a nők körében, a betegek csak kisebb részében (< 10%) van IV. stádiumú betegség a diagnóziskor (1). Ezenkívül a korai emlőrákban szenvedő betegek 20-30%-a távoli áttétes visszaesést tapasztal (2). A rendelkezésre álló multimodális terápiák fejlődésének és a tumorbiológia jobb megértésének köszönhetően a IV. stádiumú betegek túlélése folyamatosan javul (3-5).

Klinikailag az oligometasztatikus emlőrákot magányos/kevés kimutatható lézió jellemzi, általában egyetlen szervre korlátozódik, ahol a helyi, gyógyító szándékú terápia befolyásolhatja a túlélést. A „potenciálisan gyógyítható” IV. stádiumú betegség populációja a becslések szerint az újonnan diagnosztizált, áttétes emlőrákban szenvedő betegek 1-10%-a (5). E kiválasztott betegek esetében a multimodális megközelítést támogatják (5,6). A valóban oligometasztatikus betegségben szenvedő betegek azonosítása kihívást jelent. A legtöbb publikált sorozat a modern képalkotás előtti korszakra vonatkozik (pl. pozitronemissziós tomográfia-számítógépes tomográfia), és így sok beteg valószínűleg alulértékelt volt, ami az agresszív helyi kezelés globális hatásának alulbecsléséhez vezethet.

Az oligometasztatikus betegségben szenvedő betegek 3 csoportba oszthatók (7,8): 1) oligometasztázisban szenvedő betegek; 2) szisztémás terápia után reziduális oligometasztázisban szenvedő betegek; és 3) azok, akiknél a kuratív lokoregionális terápia után kiújult oligometasztázisban szenvedtek. Ezeknek a különböző csoportoknak eltérő prognózisuk van, és eltérő megközelítésekre lehet szükségük.

Számos sorozat számolt be a tüdő- és májmetasztázisok reszekciójáról oligometasztatikus emlőrákban, és a legtöbb adat a betegek kis sorozatából származik, amelyeket sok éven keresztül gyűjtöttek össze. A legnagyobb adatkészlet a tüdőmetasztázisok nemzetközi nyilvántartásából származik, és 467 emlőrákos beteg tüdőmetasztázisának eredményeit mutatja be (9). A teljes reszekció a betegek 84%-ánál volt lehetséges, és a medián túlélés 37 hónap volt (5 éves OS = 38%, 10 éves OS = 22%). A tüdőreszekció azonosított prognosztikai tényezői közé tartozik a betegségmentes intervallum és a metasztázisok száma (a betegségmentes intervallum >36 hónap és a magányos áttétek a legkedvezőbbek), az ER állapot, a metasztázisok mérete, a reszekció teljessége és az anatómiai reszekció alkalmazása (pl. ékreszekcióval szemben) (9-19). Nyilvánvaló, hogy a közölt adatok a betegek egy részhalmazára vonatkoznak, akiket kedvező prognosztikai tényezők alapján választottak ki, és a sebészileg nem kezelt betegekkel való összehasonlítást súlyos torzítások fenyegetik.

Az áttétes emlőrákos betegek tüdőreszekciója – potenciális terápiás értékén túl – szintén fontos diagnosztikai eszköz, különösen az első kiújulás gyanúja esetén, lehetővé téve a differenciáldiagnózist a második primer tüdőrák és jóindulatú elváltozások esetén (19,20). Az elváltozások aránya nem bizonyult emlőrák áttétnek a különböző sorozatokban 7% és 66% között mozog (9,14,18,21). Mivel a tüdőreszekció morbiditása és mortalitása jelentősen csökkent az elmúlt évtizedekben, ez a potenciálisan előnyös eljárás a betegek egy kiválasztott csoportjában megvitatásra kerül (9, 19, 21).

A májmetasztázisok eltávolítására irányuló műtét elfogadott kezelési mód vastag- és végbélrákos betegeknél (22). A mellrákban betöltött szerepét azonban sokkal kevésbé ismerik el. A máj gyakori áttétes emlőrák hely, de csak a betegek 5%-ánál fordul elő izolált májérintés. Az emlőrák áttétekkel kapcsolatos májreszekció különböző sorozataiban a közölt medián túlélés 14,5 és 63 hónap között, az 5 éves túlélés pedig általában 14% és 61% között volt, jól összehasonlítva a nem műtétileg kezelt betegekkel. A közölt sorozatok többsége azonban rendkívül válogatott betegeket ír le, amelyek a megfelelő időszakok során kezelt áttétes emlőrákos betegek 1%-át vagy kevesebbét teszik ki (22-26). Például az egyik fontos sorozatban minden beteg tünetmentes volt, és intenzív felügyeleti programok révén azonosították őket (27). Az izolált májmetasztázisban szenvedő betegek potenciálisan kezelhetők helyi kezelésekkel (műtét, rádiófrekvenciás abláció (RFA), transzkatéteres artériás kemoembolizáció (TACE), cyberKnife sztereotaktikus sugársebészet). A máj kolorektális áttétekkel ellentétben az emlőrák májmetasztázisának helyi kezelése nem tekinthető terápiás lehetőségnek a további szervek gyakori érintettsége miatt; mindazonáltal néhány kiválasztott betegnél a helyi megközelítést a hosszú távú túléléshez társították (10, 29, 30).

Mivel a betegek, akik potenciálisan jogosultak erre a terápiás stratégiára, a teljes áttétes emlőrák populációnak csak 1–3%-át teszik ki, széles körű globális együttműködésre van szükség annak megerősítéséhez, hogy milyen hatással van a hosszú távú túlélésre vagy gyógyulásra, és biztosítható a megfelelő statisztikai erő és erő. az eredményekről. A beíratott betegeknek összehasonlítható klinikai és biológiai jellemzőkkel, a stádiumbeosztás mértékével és a monitorozás gyakoriságával kell rendelkezniük, hogy elkerüljék a szelekciós torzításokat és a stádiumba való átállást, amelyek jelentősen befolyásolhatják az eredményt.

Az elmúlt 2 évtizedben drámaian megnőtt az áttétes emlőrák miatt végzett beavatkozások száma. A IV. stádiumú kolorektális rák hepatektómiája és tüdőreszekciója ma már az izolált máj- és/vagy tüdőbetegségben szenvedő, és elfogadható teljesítőképességű, reszekálható betegek ellátásának standardja. Az emlőrák eredetű metasztázisok reszekciójának/beavatkozásának indikációi azonban nem pontosan meghatározottak. Ennek a tanulmánynak a célja, hogy az emlőrák áttétes tüdő- és májbetegségének beavatkozására (reszekció és/vagy rádiófrekvenciás abláció (RFA), katéteres artériás kemoembolizáció (TACE), cyberKnife sztereotaxiás sugársebészet) újonnan megjelenő adatokra összpontosítson, különös tekintettel a reszekció / beavatkozás indikációi.

Beteggyűjtés és adatgyűjtés Minden betegnek nőnek kell lennie. Minden alábbi demográfiai, klinikai és daganatspecifikus adat összegyűjtésre kerül: a beteg életkora, a WHO-besorolás szerinti teljesítőképességi állapot az első kórházba való bejutás időpontjában, a beteg állapota, típusa és receptor státusza (ER, PR, HER-2). primer daganat, daganatterhelés a tüdőben és/vagy a májban (egy- vagy kétoldali affektus, áttétek száma, a legnagyobb tumorméret átmérője), az áttétek kronológiája (metakron vagy szinkron), további metasztázis jelenléte (szinkron áttétek) ill. visszatérő (metakron) extrahepatikus daganatnövekedés és nyirokcsomók érintettsége a mediastinalis régióban vagy a hepatoduodenális szalagban. Emellett dokumentálják a kezeléssel kapcsolatos és követési adatokat: Beavatkozási módszer (műtéti reszekció, kriosebészet, lézerrel indukált hőterápia, rádiófrekvenciás abláció, etanol injekció, kiberkés), medián követés, daganat kiújulásának gyakorisága , a kiújulásig eltelt idő, az általános túlélés és a kemoterápia alkalmazása. A túlélést a tüdő- és/vagy májmetasztázisok diagnosztizálásának időpontjától számítják.

Meghatározások A tüdő- és/vagy májmetasztázisokat metakronnak tekintjük, ha az elsődleges daganat reszekciója és a metasztázisok első diagnózisa között eltelt idő 3 hónapnál hosszabb. A vizsgálatban részt vevő betegek általános fizikai állapotát a WHO besorolása szerinti teljesítőképességi állapot alapján mérik.

A kezelés előtt és alatt minden betegnél teljes kórelőzményt, fizikális vizsgálatot, kiindulási vérvizsgálatot és képalkotó vizsgálatot végeznek (pozitronemissziós tomográfia (PET-CT) és/vagy radiográfia, csontszcintigráfia, számítógépes tomográfia, mágneses rezonancia). képalkotás, ultrahang). A kezelés hatásait képalkotó elemzésekkel monitorozzák 3 havonta a tüdő- és/vagy májmetasztázis diagnosztizálásakor észlelt elváltozások tekintetében, vagy 6 havonta, a kezelés előtt kimutatható elváltozások nélkül.

Az R0 reszekció egy teljes reszekció mikroszkopikus maradék tumor nélkül, míg az R1 reszekció teljes reszekciót jelent, a sebész meghatározása szerint durva vizuális daganat nélkül, de mikroszkopikus rák maradhat utána. Az R2 reszekció részleges reszekciót jelez, erősen látható tumorral.

A kezelés hatásait a maximális válaszreakció elemzésével értékelték, akár az Egészségügyi Világszervezet (WHO) kritériumai (30), akár a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.0-s verziója (31) szerint a 2004-es bejelentés óta. A csontmetasztázisokra adott válaszokat az MD Anderson Cancer Center (32, 33) által közölt módszerekkel értékelték, ahol a CR egyértelmű bizonyítéka a teljes csont-újrakalcifikációnak a közel normális csontszerkezet elérésével vagy a szkennelés normalizálásával, a részleges válasz pedig radiológiai vizsgálattal. sclerosisra utaló jelek lítikus léziókban vagy a csontvizsgálat jelentős javulása. Az elmúlt években lehetőség szerint MRI-t végeztek, és a képalkotó információkat figyelembe vették a csontmetasztázisok értékelésénél. A pleurális folyadékokban a válaszokat a következőképpen határoztuk meg: CR a pleurális folyadék teljes eltűnésének radiológiai kimutatására, és PR 50%-os vagy nagyobb csökkenés esetén. A vizsgálatba bevonáshoz az elsődleges elváltozások patológiás diagnózisát kellett megszerezni, míg a metasztatikus elváltozások szöveti vagy sejtes patológiája előnyben részesített, de nem kötelező. Azoknál a betegeknél, akik műtéti reszekciót hajtottak végre, a teljes kórszövettani választ a létfontosságú daganatsejtek hiányaként határozzák meg. A tumor nekrózis vagy hegképződés kimutatása a daganatszövetben részleges patohisztológiai válasznak minősül.

A tanulmányban való részvételhez az Isztambuli Egyetem Isztambuli Orvostudományi Karának etikai bizottságának jóváhagyása szerezhető be.

Statisztikai elemzés Az értékelhető adatokkal rendelkező betegek jellemzőit X2 teszttel vagy Wilcoxon rang-összeg tesztekkel hasonlítjuk össze. A teljes túlélést (OS) a metasztázis diagnosztizálásától az utolsó látogatásig vagy a halálig terjedő időtartamként határozzák meg. A progressziómentes intervallum (PFI) a metasztázis diagnosztizálásától a betegség progressziójának észleléséig terjedő időtartam. A teljes válasz (CR) szisztémás terápiával vagy klinikai betegség (NED) bizonyítékának hiányával érhető el a relapszusmentesnek tekintett helyi terápia után, és a relapszusmentes állapot kiváltása és a relapszus észlelésének pontja közötti időtartamot a következőképpen határozzák meg: relapszusmentes intervallum (RFI); a relapszusmentes állapot kiváltása utáni túlélési időt relapszus nélkül, mint relapszusmentes túlélést (RFS) definiáljuk. A mellráktól eltérő, nem összefüggő haláleset a PFI és az RFI értékelése során cenzúrázottnak minősül. A túlélési görbéket a Kaplan-Meier módszerrel számítjuk ki. A log-rank tesztet a beavatkozással és a beavatkozás nélküli csoportok túlélési különbségeinek értékelésére fogják használni. Többváltozós elemzést végeznek Cox-regresszióval, és a következő változókat veszik figyelembe: életkor, DFI, teljesítőképességi állapot (PS), májmetasztázis, tüdőáttét, egyéb metasztázisok jelenléte, hormonreceptor-státusz, HER2-státusz, Ki-67-státusz, belső altípus, helyi terápia és kemoterápiás sémák alkalmazása. A statisztikai szignifikancia 0,05-nél kisebb p értékként lesz meghatározva. A kétoldalas elemzéshez minden p-értéket kiszámítunk. A megfigyelt túlélés szempontjából minden haláleset eseménynek minősül, beleértve azokat a betegeket is, akik másodlagos okok miatt haltak meg, kiújulás nélkül. A statisztikai elemzéseket az SPSS 22.0 (SPSS, Chicago, IL) szoftverrel végezzük.