Intervento alle metastasi epatiche e polmonari nei pazienti con carcinoma mammario (IMET)

Scopo Nonostante il cancro al seno sia il cancro più comune nelle donne nel mondo sviluppato, solo una minoranza di pazienti (< 10%) ha una malattia in stadio IV alla diagnosi (1). Inoltre, il 20-30% delle pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale sperimenterà una recidiva metastatica a distanza (2). A causa dei progressi nelle terapie multimodali disponibili e di una migliore comprensione della biologia del tumore, la sopravvivenza dei pazienti in stadio IV è in costante miglioramento (3-5).

Clinicamente, il carcinoma mammario oligometastatico è caratterizzato da lesioni solitarie/poche rilevabili, solitamente limitate a singoli organi, in cui la terapia locale con intento curativo potrebbe influire sulla sopravvivenza. Si stima che questa popolazione di malattia in stadio IV "potenzialmente curabile" rappresenti l'1-10% dei pazienti di nuova diagnosi con carcinoma mammario metastatico (5). Un approccio multimodale è approvato per questi pazienti selezionati (5,6). L'identificazione dei pazienti con malattia veramente oligometastatica è impegnativa. La maggior parte delle serie pubblicate si riferisce a un'era precedente all'imaging moderno (ad es. tomografia computerizzata con tomografia a emissione di positroni), e quindi molti pazienti erano probabilmente sottostimati, portando potenzialmente a sottovalutare l'effetto globale di una gestione locale aggressiva.

I pazienti con malattia oligometastatica possono essere suddivisi in 3 coorti (7,8): 1) pazienti che presentano oligometastasi; 2) pazienti con oligometastasi residue dopo terapia sistemica; e 3) quelli con oligometastasi recidivanti dopo terapia locoregionale curativa. Questi diversi gruppi hanno prognosi forse distinte e potrebbero richiedere approcci differenziati.

Diverse serie hanno riportato sulla resezione di metastasi polmonari ed epatiche nel carcinoma mammario oligometastatico e la maggior parte dei dati proviene da piccole serie di pazienti raccolte nel corso di molti anni. Il set di dati più grande proviene dal Registro internazionale delle metastasi polmonari e presenta i risultati della metastasectomia polmonare in 467 pazienti con carcinoma mammario (9). La resezione completa è stata possibile nell'84% dei pazienti e ha portato a una sopravvivenza mediana di 37 mesi (OS a 5 anni = 38%, OS a 10 anni = 22%). I fattori prognostici identificati per la resezione polmonare comprendono l'intervallo libero da malattia e il numero di metastasi (l'intervallo libero da malattia >36 mesi e le metastasi solitarie sono i più favorevoli), lo stato di pronto soccorso, la dimensione delle metastasi, la completezza della resezione e l'uso della resezione anatomica (come opposta alla resezione a cuneo) (9-19). Ovviamente, i dati riportati si riferiscono a un sottogruppo di pazienti che sono stati selezionati per fattori prognostici favorevoli e qualsiasi confronto con pazienti non trattati chirurgicamente è minacciato da gravi pregiudizi.

La resezione polmonare nei pazienti con carcinoma mammario metastatico, oltre al suo potenziale valore terapeutico, è anche un importante strumento diagnostico, specialmente nei pazienti con sospetta prima recidiva, consentendo la diagnosi differenziale con secondi tumori polmonari primari e lesioni benigne (19,20). La percentuale di lesioni risultate non essere metastasi del cancro al seno in varie serie varia dal 7% al 66% (9,14,18,21). Poiché la morbilità e la mortalità della resezione polmonare sono diminuite notevolmente negli ultimi decenni, questa procedura potenzialmente vantaggiosa può essere discussa in un gruppo selezionato di pazienti (9,19,21).

La chirurgia per rimuovere le metastasi epatiche è una modalità di trattamento accettata nei pazienti con carcinoma del colon-retto (22). Il suo ruolo nel cancro al seno è, tuttavia, molto meno riconosciuto. Il fegato è una sede comune di carcinoma mammario metastatico, ma solo il 5% dei pazienti ha un coinvolgimento epatico isolato. In varie serie di resezioni epatiche per metastasi del cancro al seno, la sopravvivenza mediana riportata variava da 14,5 a 63 mesi e la sopravvivenza a 5 anni dal 14% al 61%, in generale, confrontandosi bene con i pazienti trattati non chirurgicamente. La maggior parte delle serie riportate, tuttavia, descrive pazienti estremamente selezionati, che costituiscono l'1% o meno dei pazienti con carcinoma mammario metastatico trattati nei rispettivi periodi di tempo (22-26). Ad esempio, in una delle serie importanti, tutti i pazienti erano asintomatici e identificati attraverso programmi di sorveglianza intensiva (27). I pazienti con metastasi epatiche isolate possono potenzialmente essere gestiti con trattamenti locali (chirurgia, ablazione con radiofrequenza (RFA), chemioembolizzazione arteriosa transcatetere (TACE), radiochirurgia stereotassica cyberKnife). Contrariamente alle metastasi colorettali epatiche, il trattamento locale per le metastasi epatiche del carcinoma mammario non è considerato un'opzione terapeutica a causa del comune coinvolgimento di altri organi; tuttavia, in alcuni pazienti selezionati, gli approcci locali sono stati associati alla sopravvivenza a lungo termine (10,29,30).

Poiché i pazienti potenzialmente idonei per questa strategia terapeutica rappresentano solo l'1%-3% della popolazione totale di carcinoma mammario metastatico, è necessaria un'ampia collaborazione globale per confermare il suo impatto sulla sopravvivenza a lungo termine o sulla cura e per garantire un'adeguata potenza e forza statistica dei risultati. I pazienti arruolati devono avere caratteristiche cliniche e biologiche comparabili, estensione della stadiazione e frequenza del monitoraggio per evitare bias di selezione e migrazione di stadi, che possono influenzare sostanzialmente l'esito.

Il numero di interventi eseguiti per il carcinoma mammario metastatico è aumentato notevolmente negli ultimi 2 decenni. L'epatectomia e la resezione polmonare per il carcinoma del colon-retto in stadio IV è ora considerata lo standard di cura per i pazienti resecabili con malattia epatica e/o polmonare isolata e performance status accettabile. Tuttavia, le indicazioni per la resezione/l'intervento delle metastasi di origine del cancro al seno non sono così chiaramente definite. Lo scopo di questo studio di concentrarsi sui dati emergenti per l'intervento (resezione e/o ablazione con radiofrequenza (RFA), chemioembolizzazione arteriosa transcatetere (TACE), radiochirurgia stereotassica cyberKnife) della malattia metastatica del carcinoma mammario al polmone e al fegato, con particolare attenzione indicazioni per resezione/intervento.

Acquisizione dei pazienti e raccolta dei dati Tutti i pazienti devono essere di sesso femminile. Verranno raccolti tutti i seguenti dati demografici, clinici e tumore-specifici: età del paziente, performance status secondo la classificazione OMS al momento della prima presentazione in ospedale, stadio, tipo e stato recettoriale (ER, PR, HER-2) del tumore primitivo, carico tumorale nel polmone e/o nel fegato (affezione uni- o bilaterale, numero di metastasi, diametro della dimensione del tumore più grande), cronologia delle metastasi (metacrone o sincrone), presenza di ulteriori metastasi (metastasi sincrone) o crescita tumorale extraepatica ricorrente (metacrona) e coinvolgimento linfonodale nella regione mediastinica o nel legamento epatoduodenale. Inoltre, saranno documentati i dati relativi al trattamento e al follow-up: metodo di intervento (resezione chirurgica, criochirurgia, termoterapia indotta da laser, ablazione con radiofrequenza, iniezione di etanolo, cyber-knife), follow-up mediano, incidenza di recidiva del tumore , tempo alla recidiva, sopravvivenza globale e somministrazione di chemioterapia. La sopravvivenza sarà calcolata dalla data di diagnosi delle metastasi polmonari e/o epatiche.

Definizioni Le metastasi polmonari e/o epatiche saranno definite metacrone se l'intervallo tra la resezione del tumore primitivo e la prima diagnosi di metastasi è superiore a 3 mesi. La condizione fisica generale dei pazienti dello studio sarà misurata dallo stato delle prestazioni secondo la classificazione dell'OMS.

Prima e durante il trattamento, tutti i pazienti saranno sottoposti a valutazione con anamnesi completa, esame fisico, esami del sangue di base e valutazioni di imaging (tomografia a emissione di positroni (PET-CT) e/o radiografia, scintigrafia ossea, tomografia computerizzata, risonanza magnetica ecografia, ecografia). Gli effetti del trattamento saranno monitorati mediante analisi di imaging ogni 3 mesi per lesioni rilevate alla diagnosi di metastasi polmonari e/o epatiche o ogni 6 mesi senza lesioni rilevabili prima del trattamento.

La resezione R0 è una resezione completa senza tumore residuo microscopico, mentre la resezione R1 significa una resezione completa senza tumore grossolanamente visivo come definito dal chirurgo, ma il cancro microscopico può essere lasciato indietro. La resezione R2 indica una resezione parziale con tumore grossolanamente visibile lasciato alle spalle.

Gli effetti del trattamento sono stati valutati mediante analisi della risposta massima, secondo i criteri dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) (30) o i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.0 (31) dal suo annuncio nel 2004. Le risposte nelle metastasi ossee sono state valutate utilizzando i metodi riportati da MD Anderson Cancer Center (32,33), con CR come chiara evidenza di completa ricalcificazione ossea con raggiungimento di un'architettura ossea quasi normale o normalizzazione della scansione e risposta parziale come radiologica evidenza di sclerosi nelle lesioni litiche o marcato miglioramento della scintigrafia ossea. Negli ultimi anni, la risonanza magnetica è stata eseguita quando disponibile e le informazioni di imaging sono state prese in considerazione nella valutazione delle metastasi ossee. Le risposte nei fluidi pleurici sono state determinate come: CR per la dimostrazione radiologica della completa scomparsa del liquido pleurico e PR per il 50% o più di diminuzione. Per l'inclusione nello studio, doveva essere ottenuta una diagnosi patologica delle lesioni primarie, mentre la patologia tissutale o cellulare delle lesioni metastatiche era preferita ma non obbligatoria. Nei pazienti che hanno eseguito la resezione chirurgica, una risposta istopatologica completa sarà definita come l'assenza di cellule tumorali vitali. Il rilevamento della necrosi tumorale o della formazione di cicatrici all'interno del tessuto tumorale sarà considerato una risposta istopatologica parziale.

È possibile ottenere l'approvazione del comitato etico della Facoltà di medicina dell'Università di Istanbul per partecipare a questo studio.

Analisi statistica Le caratteristiche dei pazienti con dati valutabili saranno confrontate con il test X2 o con i test Wilcoxon rank-sum. La sopravvivenza globale (OS) sarà definita come la durata dalla diagnosi della metastasi all'ultima visita o alla morte. L'intervallo libero da progressione (PFI) sarà definito come la durata dalla diagnosi della metastasi al punto in cui verrà rilevata la progressione della malattia. La risposta completa (CR) sarà raggiunta da una terapia sistemica o nessuna evidenza di malattia clinica (NED) dopo una terapia locale considerata libera da recidiva e la durata tra l'induzione dello stato libero da recidiva e il punto di rilevamento della recidiva sarà definita come il intervallo libero da ricaduta (RFI); il tempo di sopravvivenza dopo l'induzione dello stato libero da recidiva senza recidiva sarà definito come sopravvivenza libera da recidiva (RFS). I decessi non correlati diversi dal cancro al seno saranno considerati censurati nella valutazione di PFI e RFI. Le curve di sopravvivenza saranno calcolate secondo il metodo di Kaplan-Meier. Il log-rank test verrà utilizzato per valutare le differenze di sopravvivenza tra i gruppi con intervento e senza intervento. Verrà eseguita un'analisi multivariata mediante regressione di Cox e saranno incluse le seguenti variabili: età, DFI, performance status (PS), metastasi epatiche, metastasi polmonari, presenza di altre metastasi, stato del recettore ormonale, stato di HER2, stato di Ki-67, sottotipo intrinseco, somministrazione di terapia locale e regimi chemioterapici. La significatività statistica sarà definita come un valore p <0,05. Tutti i valori p saranno calcolati per analisi bilaterali. Per la sopravvivenza osservata, tutti i decessi saranno considerati come eventi inclusi i pazienti deceduti per cause secondarie senza recidiva. Le analisi statistiche saranno eseguite utilizzando il software SPSS 22.0 (SPSS, Chicago, IL).