Intervenção em Metástases Hepáticas e Pulmonares em Pacientes com Câncer de Mama (IMET)

Objetivo Apesar do câncer de mama ser o câncer mais comum em mulheres no mundo desenvolvido, apenas uma minoria de pacientes (< 10%) apresenta doença em estágio IV no momento do diagnóstico (1). Além disso, 20-30% dos pacientes com câncer de mama inicial apresentarão recidiva metastática à distância (2). Devido aos avanços nas terapias multimodais disponíveis e uma melhor compreensão da biologia do tumor, a sobrevida dos pacientes em estágio IV está melhorando constantemente (3-5).

Clinicamente, o câncer de mama oligometastático é caracterizado por lesões solitárias/poucas detectáveis, geralmente limitadas a órgãos únicos, nas quais a terapia local com intenção curativa pode afetar a sobrevida. Estima-se que essa população de doença em estágio IV "potencialmente curável" seja de 1 a 10% dos pacientes recém-diagnosticados com câncer de mama metastático (5). Uma abordagem multimodal é endossada para esses pacientes selecionados (5,6). A identificação de pacientes com doença verdadeiramente oligometastática é um desafio. A maioria das séries publicadas referem-se a uma era antes da imagem moderna (ou seja, tomografia por emissão de pósitrons-tomografia computadorizada) e, portanto, muitos pacientes provavelmente foram subestimados, levando potencialmente à subestimação do efeito global de um tratamento local agressivo.

Os pacientes com doença oligometastática podem ser divididos em 3 coortes (7,8): 1) pacientes que apresentam oligometástases; 2) pacientes com oligometástases residuais após terapia sistêmica; e 3) aqueles com oligometástases recidivantes após terapia locorregional curativa. Esses diferentes grupos têm prognósticos possivelmente distintos e podem precisar de abordagens diferenciadas.

Várias séries relataram ressecção de metástases pulmonares e hepáticas em câncer de mama oligometastático e a maioria dos dados são de pequenas séries de pacientes coletadas ao longo de muitos anos. O maior conjunto de dados vem do Registro Internacional de Metástases Pulmonares e apresenta resultados de metastasectomia pulmonar em 467 pacientes com câncer de mama (9). A ressecção completa foi possível em 84% dos pacientes e levou a uma sobrevida média de 37 meses (OS em 5 anos = 38%, OS em 10 anos = 22%). Fatores prognósticos identificados para ressecção pulmonar incluem intervalo livre de doença e número de metástases (intervalo livre de doença > 36 meses e metástases solitárias sendo o mais favorável), estado de emergência, tamanho das metástases, integridade da ressecção e uso de ressecção anatômica (como oposto à ressecção em cunha) (9-19). Obviamente, os dados relatados referem-se a um subconjunto de pacientes que foram selecionados para fatores prognósticos favoráveis, e qualquer comparação com pacientes não tratados cirurgicamente é ameaçada por sérios vieses.

A ressecção pulmonar em pacientes com câncer de mama metastático, além de seu potencial valor terapêutico, também é uma importante ferramenta diagnóstica, especialmente em pacientes com suspeita de primeira recorrência, permitindo o diagnóstico diferencial com segundo câncer primário de pulmão e lesões benignas (19,20). A proporção de lesões comprovadamente não metástases de câncer de mama em várias séries varia de 7% a 66% (9,14,18,21). Como a morbidade e a mortalidade da ressecção pulmonar diminuíram substancialmente nas últimas décadas, esse procedimento potencialmente benéfico pode ser discutido em um grupo selecionado de pacientes (9,19,21).

A cirurgia para remover metástases hepáticas é uma modalidade de tratamento aceita em pacientes com câncer colorretal (22). Seu papel no câncer de mama é, no entanto, muito menos reconhecido. O fígado é um local comum de câncer de mama metastático, mas apenas 5% dos pacientes apresentam envolvimento hepático isolado. Em várias séries de ressecção hepática para metástases de câncer de mama, a sobrevida mediana relatada variou de 14,5 a 63 meses e a sobrevida em 5 anos de 14% a 61%, em geral, comparando bem com pacientes tratados não cirurgicamente. A maioria das séries relatadas, no entanto, descreve pacientes extremamente selecionados, constituindo 1% ou menos de pacientes com câncer de mama metastático tratados nos respectivos períodos de tempo (22-26). Como exemplo, em uma das séries importantes, todos os pacientes eram assintomáticos e identificados por meio de programas de vigilância intensiva (27). Pacientes com metástase hepática isolada podem potencialmente ser tratados com tratamentos locais (cirurgia, ablação por radiofrequência (RFA), quimioembolização arterial transcateter (TACE), radiocirurgia estereotáxica cyberKnife). Ao contrário das metástases colorretais hepáticas, o tratamento local para metástases hepáticas de câncer de mama não é considerado uma opção terapêutica devido ao envolvimento comum de órgãos adicionais; no entanto, em alguns pacientes selecionados, as abordagens locais foram associadas à sobrevida em longo prazo (10,29,30).

Como os pacientes potencialmente elegíveis para essa estratégia terapêutica representam apenas 1% a 3% da população total de câncer de mama metastático, é necessária uma grande colaboração global para confirmar seu impacto na sobrevida ou cura a longo prazo e garantir poder e força estatísticos adequados dos resultados. Os pacientes inscritos devem ter características clínicas e biológicas comparáveis, extensão do estadiamento e frequência de monitoramento para evitar vieses de seleção e migração de estágio, que podem afetar substancialmente o resultado.

O número de intervenções realizadas para o câncer de mama metastático aumentou dramaticamente nas últimas 2 décadas. A hepatectomia e ressecção pulmonar para câncer colorretal em estágio IV é agora considerada o padrão de tratamento para pacientes ressecáveis ​​com doença hepática e/ou pulmonar isolada e performance status aceitável. No entanto, as indicações para a ressecção/intervenção das metástases de origem do cancro da mama não estão tão claramente definidas. O objetivo deste estudo é focar em dados emergentes para a intervenção (ressecção e/ou ablação por radiofrequência (RFA), quimioembolização arterial transcateter (TACE), radiocirurgia estereotáxica cyberKnife) de doença metastática de câncer de mama para pulmão e fígado, com foco em indicações para ressecção/intervenção.

Aquisição de pacientes e coleta de dados Todos os pacientes devem ser do sexo feminino. Todos os seguintes dados demográficos, clínicos e específicos do tumor serão coletados: idade do paciente, status de desempenho de acordo com a classificação da OMS no momento da primeira apresentação ao hospital, estágio, tipo e status do receptor (ER, PR, HER-2) do tumor primário, carga tumoral no pulmão e/ou fígado (afecção uni ou bilateral, número de metástases, diâmetro do maior tamanho tumoral), cronologia das metástases (metástases ou sincrônicas), presença de outras metástases (metástases síncronas) ou crescimento tumoral extra-hepático recorrente (metacrônico) e envolvimento de linfonodos na região mediastinal ou ligamento hepatoduodenal. Além disso, dados relacionados ao tratamento e acompanhamento serão documentados: método de intervenção (ressecção cirúrgica, criocirurgia, termoterapia induzida por laser, ablação por radiofrequência, injeção de etanol, cyber-knife), acompanhamento médio, incidência de recorrência do tumor , tempo de recorrência, sobrevida global e administração de quimioterapia. A sobrevida será calculada a partir da data do diagnóstico das metástases pulmonares e/ou hepáticas.

Definições As metástases pulmonares e/ou hepáticas serão definidas como metacrônicas se o intervalo entre a ressecção do tumor primário e o primeiro diagnóstico de metástases for superior a 3 meses. A condição física geral dos pacientes do estudo será medida pelo status de desempenho de acordo com a classificação da OMS.

Antes e durante o tratamento, todos os pacientes serão submetidos a avaliação com histórico médico completo, exame físico, exames de sangue basais e avaliações de imagem (tomografia por emissão de pósitrons (PET-CT) e/ou radiografia, cintilografia óssea, tomografia computadorizada, ressonância magnética imagem, ultrassonografia). Os efeitos do tratamento serão monitorados por análises de imagem a cada 3 meses para lesões detectadas no diagnóstico de metástase pulmonar e/ou hepática ou a cada 6 meses sem lesões detectáveis ​​antes do tratamento.

A ressecção R0 é uma ressecção completa sem tumor residual microscópico, enquanto a ressecção R1 significa uma ressecção completa sem tumor macroscopicamente visível conforme definido pelo cirurgião, mas o câncer microscópico pode ser deixado para trás. A ressecção R2 indica uma ressecção parcial com tumor grosseiramente visível deixado para trás.

Os efeitos do tratamento foram avaliados por análises de resposta máxima, de acordo com os critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS) (30) ou os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.0 (31) desde seu anúncio em 2004. As respostas em metástases ósseas foram avaliadas usando os métodos relatados pelo MD Anderson Cancer Center (32,33), com CR como evidência clara de recalcificação óssea completa com obtenção de arquitetura óssea quase normal ou normalização da varredura e resposta parcial como radiológica evidência de esclerose em lesões líticas ou melhora acentuada da cintilografia óssea. Nos últimos anos, a ressonância magnética foi realizada quando disponível e as informações de imagem foram levadas em consideração na avaliação de metástases ósseas. As respostas nos fluidos pleurais foram determinadas como: CR para demonstração radiológica do desaparecimento completo do fluido pleural e PR para 50% ou mais de diminuição. Para inclusão no estudo, o diagnóstico patológico das lesões primárias deveria ser obtido, enquanto a patologia tecidual ou celular das lesões metastáticas era preferida, mas não obrigatória. Em pacientes que realizaram ressecção cirúrgica, uma resposta histopatológica completa será definida como a ausência de células tumorais vitais. A detecção de necrose tumoral ou formação de cicatriz dentro do tecido tumoral será considerada como uma resposta pato-histológica parcial.

A aprovação do comitê de ética da Faculdade de Medicina de Istambul da Universidade de Istambul pode ser obtida para participar deste estudo.

Análise estatística As características dos pacientes com dados avaliáveis ​​serão comparadas com o teste X2 ou testes Wilcoxon rank-sum. A sobrevida global (OS) será definida como a duração desde o diagnóstico da metástase até a última consulta ou óbito. O intervalo livre de progressão (PFI) será definido como a duração desde o diagnóstico da metástase até o ponto em que a progressão da doença será detectada. A resposta completa (CR) será alcançada por uma terapia sistêmica ou nenhuma evidência de doença clínica (NED) após uma terapia local considerada livre de recaída, e a duração entre a indução do estado livre de recaída e o ponto de detecção da recaída será definido como o intervalo livre de recaída (RFI); o tempo de sobrevida após a indução do estado livre de recaída sem recaída será definido como sobrevida livre de recaída (RFS). A morte não relacionada, exceto por câncer de mama, será considerada censurada na avaliação de PFI e RFI. As curvas de sobrevida serão calculadas de acordo com o método de Kaplan-Meier. O teste de log-rank será utilizado para avaliar as diferenças de sobrevida entre os grupos com intervenção e sem intervenção. Uma análise multivariada será realizada por regressão de Cox e as seguintes variáveis ​​serão incluídas: idade, DFI, performance status (PS), metástase hepática, metástase pulmonar, presença de outra metástase, estado do receptor hormonal, estado HER2, estado Ki-67, subtipo intrínseco, administração de terapia local e esquemas quimioterápicos. A significância estatística será definida como um valor de p <0,05. Todos os valores de p serão calculados para análises bilaterais. Para a sobrevida observada, todos os óbitos serão considerados como eventos, incluindo pacientes que faleceram por causas secundárias sem recorrência. As análises estatísticas serão realizadas usando o software SPSS 22.0 (SPSS, Chicago, IL).