Intervention til lever- og lungemetastaser hos brystkræftpatienter (IMET)

Formål På trods af at brystkræft er den mest almindelige kræftsygdom hos kvinder i den udviklede verden, har kun et mindretal af patienterne (< 10%) stadium IV sygdom ved diagnosen (1). Derudover vil 20-30 % af patienter med tidlig brystkræft opleve fjernt metastatisk tilbagefald (2). På grund af fremskridt inden for tilgængelige multimodalitetsterapier og en bedre forståelse af tumorbiologi forbedres overlevelsen af ​​stadium IV-patienter konstant (3-5).

Klinisk er oligometastatisk brystkræft karakteriseret ved ensomme/få påviselige læsioner, sædvanligvis begrænset til enkelte organer, hvor lokal behandling med helbredende hensigt kan påvirke overlevelsen. Denne population af 'potentielt helbredelig' stadium IV-sygdom anslås til at være 1-10 % af nydiagnosticerede patienter med metastatisk brystkræft (5). En multimodal tilgang er godkendt for disse udvalgte patienter (5,6). Identifikationen af ​​patienter med virkelig oligometastatisk sygdom er udfordrende. De fleste publicerede serier refererer til en æra før moderne billedbehandling (dvs. positronemissionstomografi-computertomografi), og derfor var mange patienter sandsynligvis underiscenesat, hvilket potentielt førte til undervurdering af den globale effekt af en aggressiv lokal behandling.

Patienter med oligometastatisk sygdom kan opdeles i 3 kohorter (7,8): 1) patienter, der præsenterer oligometastaser; 2) patienter med resterende oligometastaser efter systemisk terapi; og 3) dem med recidiverende oligometastaser efter helbredende lokoregional terapi. Disse forskellige grupper har muligvis forskellige prognoser og kan have behov for differentielle tilgange.

Adskillige serier har rapporteret om resektion af lunge- og levermetastaser ved oligometastatisk brystkræft, og de fleste data er fra små serier af patienter indsamlet over mange år. Det største datasæt kommer fra International Registry of Lung Metastases og præsenterer resultaterne af lungemetastasektomi hos 467 brystkræftpatienter (9). Fuldstændig resektion var mulig hos 84 % af patienterne og førte til en median overlevelse på 37 måneder (5-årig OS = 38 %, 10-årig OS = 22 %). Identificerede prognostiske faktorer for lungeresektion omfatter sygdomsfrit interval og antal metastaser (sygdomsfrit interval >36 måneder og solitære metastaser er de mest gunstige), ER-status, metastasernes størrelse, fuldstændighed af resektion og brug af anatomisk resektion (som modsat kileresektion) (9-19). Det er klart, at de rapporterede data refererer til en undergruppe af patienter, der blev udvalgt for gunstige prognostiske faktorer, og enhver sammenligning med kirurgisk ubehandlede patienter er truet af alvorlige skævheder.

Lungeresektion hos metastaserende brystkræftpatienter er, udover dets potentielle terapeutiske værdi, også et vigtigt diagnostisk værktøj, især hos patienter med mistanke om første recidiv, hvilket giver mulighed for differentialdiagnose med anden primær lungecancer og godartede læsioner (19,20). Andelen af ​​læsioner viste sig ikke at være brystkræftmetastaser i forskellige serier fra 7% til 66% (9,14,18,21). Da sygeligheden og dødeligheden af ​​pulmonal resektion er faldet væsentligt i løbet af de sidste årtier, kan denne potentielt gavnlige procedure diskuteres i en udvalgt gruppe patienter (9,19,21).

Kirurgi for at fjerne levermetastaser er en accepteret behandlingsmodalitet hos patienter med kolorektal cancer (22). Dens rolle i brystkræft er dog meget mindre anerkendt. Lever er et almindeligt metastatisk brystkræftsted, men kun 5 % af patienterne har isoleret leverpåvirkning. I forskellige serier af leverresektion for brystkræftmetastaser varierede den rapporterede medianoverlevelse fra 14,5 til 63 måneder og 5-års overlevelsen fra 14% til 61% generelt, hvilket er godt sammenlignet med ikke-kirurgisk behandlede patienter. De fleste af de rapporterede serier beskriver dog ekstremt udvalgte patienter, der udgør 1 % eller mindre af metastaserende brystkræftpatienter behandlet over de respektive tidsperioder (22-26). Som et eksempel, i en af ​​de vigtige serier, var alle patienter asymptomatiske og identificeret gennem intensive overvågningsprogrammer (27). Patienter med isolerede levermetastaser kan potentielt behandles med lokale behandlinger (kirurgi, radiofrekvensablation (RFA), transkateter arteriel kemoembolisering (TACE), cyberKnife stereotaktisk radiokirurgi). I modsætning til kolorektale metastaser i leveren anses lokal behandling for brystcancer levermetastaser ikke som en terapeutisk mulighed på grund af almindelig involvering af yderligere organer; ikke desto mindre er lokale tilgange hos nogle udvalgte patienter blevet forbundet med langtidsoverlevelse (10,29,30).

Fordi patienter, der potentielt er kvalificerede til denne terapeutiske strategi, kun repræsenterer 1%-3% af den samlede metastaserende brystkræftpopulation, er et stort globalt samarbejde nødvendigt for at bekræfte dets indvirkning på langsigtet overlevelse eller helbredelse og for at sikre tilstrækkelig statistisk kraft og styrke af resultaterne. Indskrevne patienter skal have sammenlignelige kliniske og biologiske karakteristika, grad af stadieinddeling og hyppighed af monitorering for at undgå selektionsbias og stadiemigrering, som kan påvirke resultatet væsentligt.

Antallet af interventioner udført for metastatisk brystkræft er steget dramatisk i løbet af de sidste 2 årtier. Hepatektomi og pulmonal resektion for stadium IV kolorektal cancer betragtes nu som standardbehandlingen for resekterbare patienter med isoleret lever- og/eller lungesygdom og acceptabel præstationsstatus. Indikationerne for resektion/intervention af metastaser med oprindelse i brystkræft er dog ikke så klart definerede. Formålet med denne undersøgelse er at fokusere på nye data til intervention (resektion og/eller radiofrekvensablation (RFA), transkateter arteriel kemoembolisering (TACE), cyberKnife stereotaktisk radiokirurgi) af brystkræftmetastaserende sygdom i lunge og lever, med fokus på indikationer for resektion/indgreb.

Patientindsamling og dataindsamling Alle patienter skal være kvinder. Alle følgende demografiske, kliniske og tumorspecifikke data vil blive indsamlet: patientens alder, præstationsstatus i henhold til WHO-klassifikationen på tidspunktet for første præsentation til hospitalet, stadium, type og receptorstatus (ER, PR, HER-2) af primær tumor, tumorbelastning i lunge og/eller lever (uni-eller bilateral affektion, antal metastaser, diameter af den største tumorstørrelse), kronologi af metastaserne (metakron eller synkron), tilstedeværelse af yderligere metastaser (synkrone metastaser) eller tilbagevendende (metakron) ekstrahepatisk tumorvækst og lymfeknudeinvolvering i den mediastinale region eller hepatoduodenale ligament. Derudover vil behandlings- og opfølgningsdata blive dokumenteret: Interventionsmetode (kirurgisk resektion, kryokirurgi, laserinduceret termoterapi, radiofrekvensablation, ethanolinjektion, cyberkniv), median opfølgning, forekomst af tumortilbagefald , tid til recidiv, samlet overlevelse og administration af kemoterapi. Overlevelse vil blive beregnet fra datoen for diagnosticering af lunge- og/eller levermetastaser.

Definitioner Lunge- og/eller levermetastaser vil blive defineret som metakrone, hvis intervallet mellem resektion af den primære tumor og første diagnose af metastaser er længere end 3 måneder. Undersøgelsespatienternes generelle fysiske tilstand vil blive målt ved præstationsstatus i henhold til WHO-klassifikationen.

Forud for og under behandlingen vil alle patienter blive gennemgået evaluering med komplet sygehistorie, fysisk undersøgelse, baseline blodprøver og billeddiagnostiske evalueringer (positronemissionstomografi (PET-CT) og/eller radiografi, knoglescintigrafi, computertomografiskanning, magnetisk resonans billeddannelse, ultralyd). Effekter af behandlingen vil være monitorering ved billeddiagnostiske analyser hver 3. måned for læsioner påvist ved diagnose af lunge- og/eller levermetastaser eller hver 6. måned uden påviselige læsioner før behandlingen.

R0-resektion er en komplet resektion uden mikroskopisk resterende tumor, mens R1-resektion betyder en komplet resektion uden nogen grov visuel tumor som defineret af kirurgen, men mikroskopisk cancer kan efterlades. R2-resektion indikerer en delvis resektion med meget synlig tumor efterladt.

Effekter af behandlingen blev vurderet ved analyser af maksimal respons, i henhold til enten kriterierne fra Verdenssundhedsorganisationen (WHO) (30) eller Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.0 (31) siden meddelelsen i 2004. Responser i knoglemetastaser blev evalueret ved hjælp af metoderne rapporteret af MD Anderson Cancer Center (32,33), med CR som tydeligt bevis på fuldstændig knogleforkalkning med opnåelse af næsten normal knoglearkitektur eller normalisering af scanning, og delvis respons som radiologisk tegn på sklerose i lytiske læsioner eller markant forbedring af knoglescanning. I de senere år er MR blevet udført, når det var tilgængeligt, og billeddiagnostisk information blev taget i betragtning ved evaluering af knoglemetastaser. Respons i pleuravæsker blev bestemt som: CR for radiologisk påvisning af fuldstændig forsvinden af ​​pleuravæske og PR for 50% eller mere fald. For undersøgelsesinddragelse skulle patologisk diagnose af de primære læsioner opnås, hvorimod vævs- eller cellulær patologi af de metastatiske læsioner var foretrukket, men ikke obligatorisk. Hos patienter, der udførte kirurgisk resektion, vil et fuldstændigt histopatologisk respons blive defineret som fravær af vitale tumorceller. Påvisning af tumornekrose eller ardannelse i tumorvævet vil blive betragtet som en delvis patohistologisk respons.

Etisk udvalgs godkendelse i Istanbul University Istanbul Medical Faculty kan opnås for at deltage i denne undersøgelse.

Statistisk analyse Patienternes karakteristika med vurderingsbare data vil blive sammenlignet med X2 test eller Wilcoxon rank-sum test. Samlet overlevelse (OS) vil blive defineret som varighed fra diagnose af metastasen til sidste besøg eller død. Progressionsfrit interval (PFI) vil blive defineret som varigheden fra diagnosticering af metastasen til det punkt, hvor sygdomsprogression vil blive påvist. Fuldstændig respons (CR) vil blive opnået ved en systemisk terapi eller ingen tegn på klinisk sygdom (NED) efter en lokal terapi, der anses for tilbagefaldsfri, og varigheden mellem induktion af tilbagefaldsfri status og detektionspunktet for tilbagefald vil blive defineret som tilbagefaldsfrit interval (RFI); overlevelsestid efter induktion af tilbagefaldsfri status uden tilbagefald vil blive defineret som recidivfri overlevelse (RFS). Ikke-relateret død ud over brystkræft vil blive betragtet som censureret ved evaluering af PFI og RFI. Overlevelseskurver vil blive beregnet efter Kaplan-Meier metoden. Log-rank-testen vil blive brugt til at evaluere forskelle i overlevelse mellem grupper med intervention og ingen-intervention. En multivariat analyse vil blive udført ved Cox-regression, og følgende variabler vil blive inkluderet: alder, DFI, præstationsstatus (PS), levermetastase, lungemetastase, tilstedeværelse af anden metastaser, hormonreceptorstatus, HER2-status, Ki-67-status, iboende undertype, administration af lokal terapi og kemoterapi regimer. Statistisk signifikans vil blive defineret som en p-værdi <0,05. Alle p-værdier vil blive beregnet til tosidede analyser. For observeret overlevelse vil alle dødsfald blive betragtet som hændelser, inklusive patienter, der døde af sekundære årsager uden gentagelse. Statistiske analyser vil blive udført ved hjælp af SPSS 22.0 (SPSS, Chicago, IL) software.