乳腺癌患者肝肺转移的干预 (IMET)

目的 尽管乳腺癌是发达国家女性中最常见的癌症，但只有少数患者 (< 10%) 在诊断时患有 IV 期疾病 (1)。 此外，20-30% 的早期乳腺癌患者会出现远处转移复发 (2)。 由于可用的多模式疗法的进步和对肿瘤生物学的更好理解，IV 期患者的存活率不断提高 (3-5)。

在临床上，寡转移性乳腺癌的特点是孤立/很少可检测到的病灶，通常局限于单个器官，其中以治愈为目的的局部治疗可能会影响生存。 据估计，这一“可能治愈”的 IV 期疾病人群占新诊断的转移性乳腺癌患者的 1-10% (5)。 多模式方法被认可用于这些选定的患者 (5,6)。 鉴定患有真正寡转移性疾病的患者具有挑战性。 大多数出版的系列都是指现代成像之前的时代（即 正电子发射断层扫描-计算机断层扫描），因此许多患者可能被低估了，可能导致低估了积极局部管理的全球影响。

寡转移性疾病患者可分为 3 组 (7,8)：1) 出现寡转移的患者； 2）全身治疗后残留寡转移的患者；和 3) 在治愈性局部区域治疗后复发寡转移的患者。 这些不同的群体可能有不同的预后，并且可能需要不同的方法。

几个系列报道了寡转移性乳腺癌的肺和肝转移切除术，大部分数据来自多年来收集的小系列患者。 最大的数据集来自国际肺转移登记处，展示了 467 名乳腺癌患者的肺转移切除术结果 (9)。 84% 的患者可以完全切除，中位生存期为 37 个月（5 年 OS = 38%，10 年 OS = 22%）。 已确定的肺切除预后因素包括无病间隔期和转移灶数量（无病间隔期 > 36 个月和孤立转移灶最有利）、ER 状态、转移灶大小、切除的完整性和使用解剖切除术（作为与楔形切除相反）（9-19）。 显然，报告的数据是指根据有利的预后因素选择的一部分患者，与未接受手术治疗的患者进行任何比较都存在严重的偏差。

转移性乳腺癌患者的肺切除术，除了其潜在的治疗价值外，还是一种重要的诊断工具，尤其是对于疑似首次复发的患者，可以与第二原发性肺癌和良性病变进行鉴别诊断 (19,20)。 在各种系列中证明不是乳腺癌转移的病灶比例在 7% 到 66% 之间 (9,14,18,21)。 由于肺切除术的发病率和死亡率在过去几十年中大幅下降，因此可以在选定的一组患者中讨论这种可能有益的手术 (9,19,21)。

手术切除肝转移是结直肠癌患者公认的治疗方式 (22)。 然而，它在乳腺癌中的作用却鲜为人知。 肝脏是乳腺癌常见的转移部位，但只有 5% 的患者有孤立的肝脏受累。 在针对乳腺癌转移的各种肝切除术系列中，报告的中位生存期为 14.5 至 63 个月，5 年生存率为 14% 至 61%，总体上与非手术治疗的患者相比良好。 然而，大多数报告的系列描述了经过严格挑选的患者，这些患者占相应时间段内接受治疗的转移性乳腺癌患者的 1% 或更少 (22-26)。 例如，在其中一个重要系列中，所有患者都没有症状，并通过强化监测计划发现 (27)。 孤立性肝转移患者可以通过局部治疗（手术、射频消融术 (RFA)、经导管动脉化疗栓塞术 (TACE)、射波刀立体定向放射外科手术）进行治疗。 与肝结直肠转移相比，乳腺癌肝转移的局部治疗不被认为是一种治疗选择，因为其他器官普遍受累；尽管如此，在一些选定的患者中，局部方法与长期生存相关 (10,29,30)。

由于可能符合这种治疗策略的患者仅占转移性乳腺癌总人口的 1%-3%，因此需要进行大规模的全球合作，以确认其对长期生存或治愈的影响，并确保足够的统计功效和强度结果。 登记的患者必须具有可比较的临床和生物学特征、分期范围和监测频率，以避免选择偏倚和阶段迁移，这会对结果产生重大影响。

在过去的 2 十年中，对转移性乳腺癌进行的干预数量急剧增加。 IV 期结直肠癌的肝切除术和肺切除术现在被认为是可切除的孤立性肝脏和/或肺部疾病和可接受的体能状态患者的标准治疗。 然而，乳腺癌起源转移灶的切除/干预指征并未明确界定。 本研究的目的是关注乳腺癌转移到肺和肝脏的干预措施（切除和/或射频消融术 (RFA)、经导管动脉化疗栓塞术 (TACE)、射波刀立体定向放射外科手术）的新数据，重点是切除/介入的指征。

患者采集和数据收集 所有患者均应为女性。 将收集以下所有人口统计学、临床和肿瘤特异性数据：患者年龄、首次就诊时根据 WHO 分类的体能状态、分期、类型和受体状态（ER、PR、HER-2）原发性肿瘤、肺部和/或肝脏的肿瘤负荷（单侧或双侧感染、转移的数量、最大肿瘤大小的直径）、转移的时间顺序（异时或同步）、是否存在进一步转移（同步转移）或复发性（异时性）肝外肿瘤生长和淋巴结累及纵隔区域或肝十二指肠韧带。 此外，还将记录治疗相关和随访数据：干预方法（手术切除、冷冻手术、激光诱导热疗、射频消融、乙醇注射、射波刀）、中位随访、肿瘤复发率、复发时间、总生存期和化疗给药。 将从肺和/或肝转移的诊断日期开始计算存活率。

定义 如果原发肿瘤切除与转移的首次诊断之间的间隔超过 3 个月，则肺和/或肝转移将被定义为异时性转移。 研究患者的一般身体状况将根据 WHO 分类通过体能状态来衡量。

在治疗之前和治疗期间，将对所有患者进行评估，包括完整的病史、体格检查、基线血液检查和影像学评估（正电子发射断层扫描 (PET-CT) 和/或射线照相、骨闪烁显像、计算机断层扫描、磁共振影像学、超声检查）。 治疗效果将通过影像学分析每 3 个月监测一次在诊断肺和/或肝转移时检测到的病灶，或每 6 个月一次，在治疗前没有检测到病灶。

R0 切除是完全切除，没有显微镜下残留的肿瘤，而 R1 切除是完全切除，没有外科医生定义的肉眼可见的肿瘤，但可能会留下显微镜下的癌症。 R2 切除表示部分切除，留下肉眼可见的肿瘤。

根据世界卫生组织 (WHO) (30) 的标准或自 2004 年公布以来的实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.0 版 (31)，通过最大反应分析评估治疗效果。 使用 MD 安德森癌症中心 (32,33) 报告的方法评估骨转移的反应，CR 是完全骨再钙化的明确证据，达到接近正常的骨结构或扫描正常化，部分反应是放射学的溶骨性病变硬化的证据或骨扫描明显改善。 近年来，有条件时进行MRI检查，将影像学信息纳入骨转移评估。 胸腔积液的反应确定为：CR 表示胸腔积液完全消失的放射学证明，PR 表示减少 50% 或更多。 对于研究纳入，必须获得原发性病变的病理学诊断，而转移性病变的组织或细胞病理学是首选，但不是强制性的。 在进行手术切除的患者中，完全的组织病理学反应将被定义为没有重要的肿瘤细胞。 在肿瘤组织内检测到肿瘤坏死或瘢痕形成将被视为部分病理组织学反应。

可以获得伊斯坦布尔大学伊斯坦布尔医学院伦理委员会的批准才能参与这项研究。

统计分析具有可评估数据的患者的特征将用X2检验或Wilcoxon秩和检验进行比较。 总生存期 (OS) 定义为从诊断转移到最后一次就诊或死亡的持续时间。 无进展间期 (PFI) 定义为从诊断转移到检测到疾病进展的时间点的持续时间。 在被认为无复发的局部治疗后，通过全身治疗或无临床疾病证据 (NED) 将实现完全缓解 (CR)，并且诱导无复发状态和复发检测点之间的持续时间将定义为无复发间期 (RFI)；诱导无复发状态后的无复发生存时间定义为无复发生存期（RFS）。 除乳腺癌外的无关死亡在 PFI 和 RFI 的评估中将被视为删失。 生存曲线将根据 Kaplan-Meier 方法计算。 对数秩检验将用于评估干预组和无干预组之间的生存差异。 将通过 Cox 回归进行多变量分析，并将包括以下变量：年龄、DFI、体能状态（PS）、肝转移、肺转移、是否存在其他转移、激素受体状态、HER2 状态、Ki-67 状态、内在亚型、局部治疗的实施和化疗方案。 统计显着性定义为 p 值 <0.05。 将为双侧分析计算所有 p 值。 对于观察到的存活率，所有死亡都将被视为事件，包括死于继发性原因但没有复发的患者。 将使用 SPSS 22.0 (SPSS, Chicago, IL) 软件进行统计分析。