Intervention mot lever- och lungmetastaser hos bröstcancerpatienter (IMET)

Syfte Trots att bröstcancer är den vanligaste cancerformen hos kvinnor i den utvecklade världen, har endast en minoritet av patienterna (< 10 %) sjukdom i stadium IV vid diagnos (1). Dessutom kommer 20-30 % av patienterna med tidig bröstcancer att uppleva avlägsna metastaserande återfall (2). På grund av framsteg inom tillgängliga multimodalitetsterapier och en bättre förståelse av tumörbiologi, förbättras överlevnaden för patienter i stadium IV ständigt (3-5).

Kliniskt kännetecknas oligometastatisk bröstcancer av ensamma/få detekterbara lesioner, vanligtvis begränsade till enstaka organ, där lokal terapi med kurativ avsikt kan påverka överlevnaden. Denna population av "potentiellt botbar" sjukdom i stadium IV uppskattas vara 1-10 % av nydiagnostiserade patienter med metastaserande bröstcancer (5). Ett multimodalt tillvägagångssätt rekommenderas för dessa utvalda patienter (5,6). Identifieringen av patienter med verkligt oligometastatisk sjukdom är utmanande. De flesta publicerade serier hänvisar till en era före modern bildbehandling (dvs. positronemissionstomografi-datortomografi), och därför var många patienter troligen underscenerade, vilket potentiellt ledde till underskattning av den globala effekten av en aggressiv lokal hantering.

Patienter med oligometastatisk sjukdom kan delas in i 3 kohorter (7,8): 1) patienter som uppvisar oligometastaser; 2) patienter med kvarvarande oligometastaser efter systemisk terapi; och 3) de med återfallande oligometastaser efter kurativ lokoregional terapi. Dessa olika grupper har möjligen distinkta prognoser och kan behöva olika tillvägagångssätt.

Flera serier har rapporterat om resektion av lung- och levermetastaser vid oligometastatisk bröstcancer och de flesta data är från små serier av patienter som samlats in under många år. Den största datamängden kommer från International Registry of Lung Metastases och presenterar resultat av lungmetastasectomi hos 467 bröstcancerpatienter (9). Fullständig resektion var möjlig hos 84% ​​av patienterna och ledde till en medianöverlevnad på 37 månader (5-års OS = 38%, 10-års OS = 22%). Identifierade prognostiska faktorer för lungresektion inkluderar sjukdomsfritt intervall och antal metastaser (sjukdomsfritt intervall >36 månader och ensamma metastaser är de mest gynnsamma), ER-status, metastasernas storlek, resektionens fullständighet och användning av anatomisk resektion (som motsats till kilresektion) (9-19). Uppenbarligen hänvisar de rapporterade data till en undergrupp av patienter som valdes ut för gynnsamma prognostiska faktorer, och varje jämförelse med kirurgiskt obehandlade patienter hotas av allvarliga fördomar.

Lungresektion hos patienter med metastaserad bröstcancer är, förutom dess potentiella terapeutiska värde, också ett viktigt diagnostiskt verktyg, särskilt hos patienter med misstänkt första recidiv, vilket möjliggör differentialdiagnos med andra primära lungcancer och benigna lesioner (19,20). Andelen lesioner visade sig inte vara bröstcancermetastaser i olika serier varierar från 7% till 66% (9,14,18,21). Eftersom sjukligheten och dödligheten av lungresektion har minskat avsevärt under de senaste decennierna, kan denna potentiellt fördelaktiga procedur diskuteras i en utvald grupp patienter (9,19,21).

Kirurgi för att avlägsna levermetastaser är en accepterad behandlingsmodalitet hos patienter med kolorektal cancer (22). Dess roll i bröstcancer är dock mycket mindre erkänd. Lever är ett vanligt metastaserande bröstcancerställe, men endast 5 % av patienterna har isolerat leverpåverkan. I olika serier av leverresektion för bröstcancermetastaser varierade den rapporterade medianöverlevnaden från 14,5 till 63 månader och 5-årsöverlevnaden från 14 % till 61 %, i allmänhet, jämfört med icke-kirurgiskt behandlade patienter. De flesta av de rapporterade serierna beskriver dock extremt utvalda patienter, som utgör 1 % eller mindre av patienter med metastaserad bröstcancer som behandlats under respektive tidsperiod (22-26). Som ett exempel, i den av de viktiga serierna var alla patienter asymtomatiska och identifierade genom intensiva övervakningsprogram (27). Patienter med isolerade levermetastaser kan potentiellt hanteras med lokala behandlingar (kirurgi, radiofrekvensablation (RFA), transkateter arteriell kemoembolisering (TACE), cyberKnife stereotaktisk radiokirurgi). I motsats till levermetastaser i kolorektala lever, anses lokal behandling för levermetastaser från bröstcancer inte vara ett terapeutiskt alternativ på grund av vanlig involvering av ytterligare organ; Icke desto mindre har lokala tillvägagångssätt hos vissa utvalda patienter associerats med långtidsöverlevnad (10,29,30).

Eftersom patienter som är potentiellt kvalificerade för denna terapeutiska strategi endast representerar 1–3 % av den totala metastaserande bröstcancerpopulationen, behövs ett stort globalt samarbete för att bekräfta dess inverkan på långsiktig överlevnad eller bot och för att säkerställa adekvat statistisk kraft och styrka av resultaten. Rekryterade patienter måste ha jämförbara kliniska och biologiska egenskaper, omfattning av stadieindelning och frekvens av övervakning för att undvika selektionsfördomar och stadiemigrering, vilket avsevärt kan påverka resultatet.

Antalet interventioner som utförs för metastaserad bröstcancer har ökat dramatiskt under de senaste 2 decennierna. Hepatektomi och lungresektion för stadium IV kolorektal cancer anses nu vara standardvården för resekterbara patienter med isolerad lever- och/eller lungsjukdom och acceptabel prestationsstatus. Indikationerna för resektion/intervention av metastaser med ursprung i bröstcancer är dock inte lika tydligt definierade. Syftet med denna studie att fokusera på nya data för intervention (resektion och/eller radiofrekvensablation (RFA), transkateter arteriell kemoembolisering (TACE), cyberKnife stereotaktisk strålkirurgi) av metastaserande bröstcancersjukdom till lunga och lever, med fokus på indikationer för resektion/ingrepp.

Patientinsamling och datainsamling Alla patienter ska vara kvinnor. Alla följande demografiska, kliniska och tumörspecifika data kommer att samlas in: patientens ålder, prestationsstatus enligt WHO-klassificeringen vid tidpunkten för första presentation till sjukhuset, stadium, typ och receptorstatus (ER, PR, HER-2) av primär tumör, tumörbelastning i lunga och/eller lever (uni-eller bilateral affekt, antal metastaser, diameter av största tumörstorlek), kronologi av metastaserna (metakrona eller synkrona), förekomst av ytterligare metastaser (synkrona metastaser) eller återkommande (metakron) extrahepatisk tumörtillväxt och lymfkörtelpåverkan i mediastinumregionen eller hepatoduodenalligamentet. Dessutom kommer behandlings- och uppföljningsdata att dokumenteras: Interventionsmetod (kirurgisk resektion, kryokirurgi, laserinducerad termoterapi, radiofrekvensablation, etanolinjektion, cyberkniv), medianuppföljning, förekomst av tumörrecidiv , tid till återfall, total överlevnad och administrering av kemoterapi. Överlevnad kommer att beräknas från datumet för diagnos av lung- och/eller levermetastaser.

Definitioner Lung- och/eller levermetastaser kommer att definieras som metakrona om intervallet mellan resektion av primärtumören och första diagnos av metastaser är längre än 3 månader. Det allmänna fysiska tillståndet för studiepatienter kommer att mätas genom prestationsstatus enligt WHO-klassificeringen.

Före och under behandlingen kommer alla patienter att genomgå en utvärdering med fullständig anamnes, fysisk undersökning, baslinjeblodprov och avbildningsutvärderingar (positronemissionstomografi (PET-CT) och/eller radiografi, benscintigrafi, datortomografi, magnetisk resonans avbildning, ultraljud). Effekterna av behandlingen kommer att övervakas genom bildanalyser var tredje månad för lesioner som upptäcks vid diagnos av lung- och/eller levermetastaser eller var sjätte månad utan detekterbara lesioner före behandlingen.

R0-resektion är en fullständig resektion utan mikroskopisk kvarvarande tumör, medan R1-resektion betyder en fullständig resektion utan någon grov visuell tumör enligt definitionen av kirurgen, men mikroskopisk cancer kan lämnas kvar. R2 resektion indikerar en partiell resektion med kraftigt synlig tumör kvar.

Effekterna av behandlingen utvärderades genom analyser av maximal respons, enligt antingen kriterierna från Världshälsoorganisationen (WHO) (30) eller Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.0 (31) sedan dess tillkännagivande 2004. Svar i benmetastaser utvärderades med metoder som rapporterats av MD Anderson Cancer Center (32,33), med CR som tydliga bevis på fullständig benförkalkning med uppnående av nästan normal benarkitektur eller normalisering av skanning, och partiell respons som radiologisk tecken på skleros i lytiska lesioner eller markant förbättring av benskanningen. Under de senaste åren har MRT utförts när det var tillgängligt och bildinformationen togs i beaktande vid utvärdering av skelettmetastaser. Svar i pleuravätskor bestämdes som: CR för radiologisk demonstration av fullständigt försvinnande av pleuravätska och PR för 50 % eller mer minskning. För inkludering i studien måste patologisk diagnos av de primära lesionerna erhållas, medan vävnads- eller cellulär patologi för de metastaserande lesionerna var att föredra men inte obligatoriskt. Hos patienter som utfört kirurgisk resektion kommer ett fullständigt histopatologiskt svar att definieras som frånvaron av vitala tumörceller. Detektion av tumörnekros eller ärrbildning i tumörvävnaden kommer att betraktas som ett partiellt patohistologiskt svar.

Etikkommitténs godkännande vid Istanbul University Istanbul Medical Faculty kan erhållas för att delta i denna studie.

Statistisk analys Karakteristiken hos patienterna med bedömbara data kommer att jämföras med X2-test eller Wilcoxon rank-summetester. Total överlevnad (OS) kommer att definieras som varaktigheten från diagnos av metastasen till sista besök eller död. Progressionsfritt intervall (PFI) kommer att definieras som varaktigheten från diagnosen av metastasen till den tidpunkt då sjukdomsprogression kommer att detekteras. Fullständig respons (CR) kommer att uppnås genom en systemisk terapi eller inga tecken på klinisk sjukdom (NED) efter en lokal terapi som anses vara skovfri, och varaktigheten mellan induktion av återfallsfri status och punkten för återfallsdetektering kommer att definieras som återfallsfritt intervall (RFI); överlevnadstid efter induktion av skovfri status utan skov kommer att definieras som skovfri överlevnad (RFS). Orelaterad död annan än från bröstcancer kommer att betraktas som censurerad vid utvärdering av PFI och RFI. Överlevnadskurvor kommer att beräknas enligt Kaplan-Meier-metoden. Log-rank testet kommer att användas för att utvärdera skillnader i överlevnad mellan grupper med intervention och ingen intervention. En multivariat analys kommer att utföras med Cox-regression och följande variabler kommer att inkluderas: ålder, DFI, prestationsstatus (PS), levermetastaser, lungmetastaser, förekomst av annan metastas, hormonreceptorstatus, HER2-status, Ki-67-status, inneboende subtyp, administrering av lokal terapi och kemoterapiregimer. Statistisk signifikans kommer att definieras som ett p-värde <0,05. Alla p-värden kommer att beräknas för dubbelsidiga analyser. För observerad överlevnad kommer alla dödsfall att betraktas som händelser inklusive patienter som dog av sekundära orsaker utan återfall. Statistiska analyser kommer att utföras med programvaran SPSS 22.0 (SPSS, Chicago, IL).