ドネペジルによるTBI後の記憶修復の多施設評価 (MEMRI-TBI-D)

背景: 記憶障害は、外傷性脳損傷 (TBI) の最も一般的な慢性的で機能的に重要な結果の 1 つです。 基礎研究および臨床研究では、言語記憶の持続的な欠損は、脳内のアセチルコリンのレベルが慢性的に低下していることと関連していることが示唆されています。 脳内のアセチルコリンのレベルを上昇させる薬は、TBI患者が経験する記憶やその他の認知の問題を改善するようです. ただし、これまでに実施された研究は、ベスト プラクティスを確立するために必要なレベルの証拠を提供していません。 この研究は、ドネペジルが機能的に重要な外傷性脳損傷に関連する記憶障害の効果的な治療法であるかどうか、またどの程度有効であるかを明確に確立します。

研究デザイン: 研究はスクリーニング訪問から始まります。 参加者本人または法定代理人から研究参加の同意を得た後、スクリーニング評価を行います。 その訪問に続く2週間にわたって、研究の適格性が決定されます。 研究の包含/除外基準を満たす参加者は、ドネペジルまたはプラセボの 2 つの薬物グループのうちの 1 つにランダムに割り当てられます (1:1)。

その後、参加者はベースライン (治療前) 訪問時に、身体的健康、認知、神経精神医学的状態、日常機能、地域社会への参加、生活の質、および介護者の評価を使用して評価されます。 この訪問の終わりに、参加者は毎日ドネペジル 5 mg または対応するプラセボのいずれかで 10 週間の治療期間を開始します。

研究週 1 および 2 の終わりに電話連絡が行われます。電話は、参加者の研究プロトコルへの順守を評価およびサポートし、治療関連の副作用に関する情報を取得し、その他の安全性または忍容性に関する懸念に対処します。

第 2 週の電話連絡で、試験薬の開始用量に耐えられる参加者は、毎日 10 mg のドネペジルまたは一致するプラセボに進められます。 研究週 6 の中間評価訪問まで 2 週間ごとに電話連絡が行われ、その時点で、身体的健康、認知、神経精神医学的状態、日常機能、地域社会への参加、生活の質、および介護者の評価が行われます。

この訪問に続いて、研究 8 週目に電話連絡が行われ、研究 10 週目に結果評価訪問が行われます。 その訪問で、参加者と介護者は、身体的健康、認知、神経精神医学的状態、日常機能、地域社会への参加、生活の質、および介護者の評価の評価を完了します。 10週目の評価がすべて完了した後、参加者とその介護者が研究状態を知らされていなかった程度（割り当ての隠蔽）は、ドネペジルまたはプラセボを受け取ったと信じているかどうかを尋ねることによって評価されます。 研究スタッフは、各参加者が割り当てられた研究条件について書面による意見も提供します。

中止期間（治験薬の終了）は、最終来院の終了時に始まります。 各サイトの研究チームは、4週間の中止期間中、参加者および/または介護者からの質問および/または懸念を受け入れることができます.

分析計画: 特に明記しない限り、すべての分析は有意水準 0.05 を想定して SAS v.9.4 を使用して実施されます。 各グループの参加者の記述的特徴は、名義変数の頻度カウント/パーセンテージと、連続変数の平均/標準偏差 (SD) または中央値/四分位範囲 (IQR) を使用して要約されます。 グループ間の被験者特性の比較は、カイ二乗検定とt検定を使用して実行され、治療グループ間の有意差を特定します。

主な結果の分析 (目的 1): 主な目的として、ANCOVA アプローチを使用して、一般線形混合効果モデル (GLMM) で仮説を検証します。 10 週目の結果変数 (HVLT-R 合計試験 1 ～ 3) の差は、ベースラインの HVLT-R 合計試験 1 ～ 3 スコアで制御された、治療グループの割り当て (ドネペジル対プラセボ) の関数としてモデル化されます。 中心のばらつきを考慮して、ランダムな中心効果も含まれます。 ランダム効果が重要でない場合、それは削除され、一般線形モデル (GLM) が適合されます。 このモデルを用いて、有意水準5%で治療効果の検定を行います。 有意な治療効果 (p 値 < 0.05) は、ベースラインの HVLT-R 試験 1 ～ 3 のスコアを調整した後、10 週目の HVLT-R 試験 1 ～ 3 の結果が治療群間で有意に異なることを示しています。 各グループの 10 週目の調整済み平均スコアと 10 週目の結果スコアの平均差を推定し、95% 信頼区間で定量化します。

一次治療目的対プロトコルごとの二次分析：この研究では、修正された治療目的（mITT）集団と臨床的に評価可能な集団の2つの分析研究集団が考慮されます。 mITTサンプルの分析は一次分析と見なされ、無作為化されたグループの割り当てに従って無作為化され、ベースライン訪問（研究週0）でHVLT-Rフォーム1に記入し、少なくとも1回服用したすべての人が含まれます投薬を研究し、プロトコルの逸脱、離脱、および治療の不遵守を無視します。 臨床的に評価可能な集団は二次分析となり、プロトコルごとの集団と呼ばれます。 プロトコルごとの集団に含めるには、少なくとも8週間の二重盲検試験治療、アウトカムビジットでの主要な結果に関するデータ、返却されたブリスターパックのカプセル数によって決定される少なくとも80％の治療アドヒアランス、および主要なプロトコル違反がないことが必要です。 .

二次的結果の分析 (目的 2 および 3): 研究目的 2 および 3 に関連する二次的結果は、身体、認知、神経精神、機能、および介護者の 5 つのセットに編成されます。 一次結果に使用されたのと同じANCOVAモデリング戦略を利用して、関連するベースライン測定値に対して調整された、10週目の各二次結果に対する治療効果をテストします。 タイプ I の誤り率を制御しながら検出力を最大化するために、多重仮説検定戦略が利用されます。 具体的には、複数の結果 (認知、神経精神医学、および機能) で構成されるカテゴリ内で、複数の結果の調整の Tukey、Ciminera、および Heyse (TCH) メソッドを使用して、仮説ごとのエラー率が調整されます。 TCH 調整を使用しても電力が 80% に達しない場合は、データ削減方法 (バッテリー削減など) が採用されます。 バッテリーの削減によって、出力が 80% に達するのに望ましい数の結果が得られない場合は、主成分分析またはランクサム グローバル テストのいずれかを使用して複合結果が作成されます。

共変量で調整された一次および二次結果の二次分析: 年齢、TBI 重症度、負傷からの時間、精神的苦痛、併存する神経精神症状、物質使用障害の病歴、現在の物質使用、および現在の投薬など、関心のある追加の共変量が多数あります。 治療効果の感度を評価するために、これらの共変量をモデルに含めて、すべての結果（一次および二次）の二次分析が行われます。一次分析から推定された「調整されていない」治療効果 (つまり、アウトカムのベースライン スコアのみを調整) は、これらの二次分析からの「調整された」治療効果 (関心のあるこれらの追加の共変量について調整されたもの) と比較されます。

すべての測定時点を使用した二次分析: GLMM を使用した二次反復測定分析を実施して、ベースラインから 6 週目および 10 週目までの時間をかけて、グループ内およびグループ間で結果変数が時間の経過とともにどのように変化するかをさらに評価および比較します。 結果変数は、ベースラインから 6 週目または 10 週目までの変化になります。 固定効果には、ベースライン (第 0 週) スコア、治療グループ、時間 (第 6 週および第 10 週)、および時間相互作用効果による治療グループが含まれます。 センター間の変動性を説明するために、ランダムなセンター効果が含まれます。 被験者固有のランダムな切片と勾配は、時間の経過とともに繰り返される測定値の相関関係を説明するために使用されます。 ボンフェローニ調整を使用した事後比較を使用して、ベースラインからの結果の変化が6週間または10週間でグループ間で異なるかどうかを判断します。

治療への反応分析: レスポンダーは、ベースラインと 10 週目との間で、主要評価項目である HVLT-R 合計試験 1 ～ 3 で少なくとも 4 単位の増加を示す個人として定義されます。 二次分析として、レスポンダーは、4単位の変化に基づいてグループ間に有意差がない場合、5単位の変化によって定義されます。

中間分析: 研究者は、2018 年 9 月 30 日時点で無作為化された研究参加者を含むデータセットに対して、上記のデータ分析方法を使用して、主要な結果の中間分析を実行します。 調査員は、以下を使用して条件付き検出力を計算します。現在の調査サンプル。達成可能な最大サンプル;片側帰無仮説を検定するための有意水準 α = 0.05 (H0: 治療平均 > 対照平均 HLVT-R 合計試験スコアのベースライン HVLT-R 合計試験スコアを制御した後の 10 週目);観測された治療効果と関連する t 統計 (これまでに取得したデータを使用)。 2018 年 9 月 30 日の時点で入手可能なデータを使用して、SAS の PROC GLM を使用した ANCOVA モデル フィットに基づいて、治療効果の検定の調整済み平均値の差、平均二乗誤差、および t 統計量が推定されます。

PASS v.14 を使用して、ANCOVA モデルからの推定値を使用して、治療効果の片側検定の条件付き検出力を決定し、対象登録者の募集を停止または継続する決定を行います (N=160 から N= にリセット)。 80名（2018年9月30日時点の採用に基づく）。

1. 現在のサンプルを使用した ANCOVA モデルが、片側仮説検定を使用して 5% の有意水準で有意な t 統計量を生成した場合、登録は有効性のために中止され、研究は分析段階に入ります。

2. 現在のサンプルを使用した ANCOVA モデルが 5% の有意水準で有意ではない t 統計をもたらす場合、登録目標を完了した後に有意な治療効果を識別する条件付き検出力は、観察された t 統計に基づいて計算されます。調整済み平均の差、および平均二乗誤差。

   1. これまでに得られたデータを考慮して、条件付き検出力が 80% 以上 (無益指数 ≤ 0.2 に相当) である場合、目標サンプル数に達するか、または試験 5 年目が終了するまで、いずれか早い方まで募集が続行されます。
   2. 条件付き検出力が 80% 未満 (無益指数 > 0.2) である場合、得られたデータを考慮して、この中間分析の結論で募集が失敗したため、登録は停止します。 観察された治療効果と関連する t 統計量は、TBI 後の持続性記憶障害に対するドネペジルの今後の調査のガイドとして報告されます。

条件付き検出力分析は、HVLT-R Total Trials Raw スコアと T スコアの両方を使用して実施されます。 結論が異なる場合は、T スコアに基づく条件付き検出力分析が優先されます。

意味、翻訳、および普及: この研究からの調査結果は、医療提供者の処方の実践に影響を与え、TBI 患者とその家族の生活を改善する情報に貢献します。 最終研究結果の普及に加えて、MEMRI-TBI-D研究チームは、資金調達期間を通じて消費者および専門家の聴衆に記憶障害の証拠に基づく治療に関する情報を広めます。 これらの知識の翻訳活動を通じて、消費者と医療提供者は、永続的な心的外傷後記憶障害に対するこの介入の有効性に関する情報を提供されます。