Многоцентровая оценка восстановления памяти после ЧМТ с помощью донепезила (MEMRI-TBI-D)

Введение. Нарушения памяти относятся к наиболее частым хроническим и функционально важным последствиям черепно-мозговой травмы (ЧМТ). Фундаментальные и клинические исследования показывают, что стойкий дефицит вербальной памяти связан с хронически сниженным уровнем ацетилхолина в головном мозге. Лекарства, повышающие уровень ацетилхолина в головном мозге, по-видимому, улучшают память и другие когнитивные проблемы, с которыми сталкиваются люди с ЧМТ. Тем не менее, исследования, проведенные до сих пор, не обеспечивают уровень доказательств, необходимый для установления передовой практики. Это исследование окончательно установит, является ли донепезил эффективным средством лечения функционально важного дефицита памяти, связанного с ЧМТ, и в какой степени.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ: Исследование начинается со скринингового визита. После получения согласия на участие в исследовании от участника или его законного представителя проводятся скрининговые оценки. В течение двух недель после этого визита определяется право на участие в исследовании. Участники, отвечающие критериям включения/исключения из исследования, случайным образом распределяются (1:1) в 1 из 2 групп препаратов: донепезил или плацебо.

Затем участников оценивают на базовом визите (до лечения) с использованием оценок физического здоровья, когнитивных функций, нейропсихиатрического статуса, повседневного функционирования, участия в сообществе, качества жизни и оценки лиц, осуществляющих уход. По завершении этого визита участники начинают десятинедельный период лечения либо донепезилом в дозе 5 мг в день, либо соответствующим плацебо.

Телефонный контакт происходит в конце 1-й и 2-й недели исследования. Звонки позволят оценить и поддержать соблюдение участниками протокола исследования, получить информацию о побочных эффектах, связанных с лечением, и решить любые другие проблемы безопасности или переносимости.

На 2-й неделе телефонного контакта участников, переносящих начальную дозу исследуемого препарата, переводят на донепезил 10 мг в день или соответствующее плацебо. Телефонные контакты происходят каждые 2 недели до визита для промежуточной оценки на 6-й неделе исследования, когда проводятся оценки физического здоровья, когнитивных функций, нейропсихиатрического статуса, повседневного функционирования, участия в сообществе, качества жизни и оценки лиц, осуществляющих уход.

За этим визитом следует телефонный контакт на 8-й неделе исследования и визит для оценки результатов на 10-й неделе исследования. Во время этого визита участники и лица, осуществляющие уход, завершают оценку физического здоровья, когнитивных функций, нейропсихиатрического статуса, повседневного функционирования, участия в сообществе, качества жизни и оценки лиц, осуществляющих уход. После завершения всех оценок на 10-й неделе степень, в которой участники и лица, осуществляющие уход за ними, оставались слепыми к условиям исследования (сокрытие распределения), будет оцениваться путем опроса, считают ли они, что получали донепезил или плацебо. Исследовательский персонал также представит письменное заключение об условиях исследования, в которые был назначен каждый участник.

Период прекращения (прекращение приема исследуемого препарата) начинается после завершения последнего визита. Исследовательские группы в каждом центре будут по-прежнему доступны для получения вопросов и/или опасений от участников и/или опекунов в течение 4-недельного периода прекращения.

АНАЛИТИЧЕСКИЙ ПЛАН: Все анализы будут проводиться с использованием SAS v.9.4, предполагая уровень значимости 0,05, если не указано иное. Описательные характеристики участников в каждой группе будут суммированы с использованием подсчета частоты/процентов для номинальных переменных и средних значений/стандартных отклонений (SD) или медиан/межквартильных диапазонов (IQR) для непрерывных переменных. Сравнения характеристик субъектов между группами будут выполняться с использованием тестов хи-квадрат и t-тестов для выявления существенных различий между группами лечения.

Анализ основного результата (Цель 1): для основной цели будет использоваться подход ANCOVA для проверки гипотезы с помощью Общей линейной модели смешанных эффектов (GLMM); разница в переменной исхода (HVLT-R Total Trials 1–3) на 10-й неделе будет моделироваться как функция отнесения группы лечения (донепезил по сравнению с плацебо), контролируемая по исходному баллу HVLT-R Total Trials 1–3. Эффект случайного центра также будет включен для учета вариаций между центрами. Если случайный эффект незначителен, он будет удален, и будет подобрана общая линейная модель (GLM). Используя эту модель, будет проведена проверка эффекта лечения на уровне значимости 5%. Значительный эффект лечения (p-значение <0,05) указывает на то, что результаты HVLT-R Total Trials 1–3 на 10-й неделе значительно различаются между группами лечения после контроля исходного балла HVLT-R Total Trials 1–3. Скорректированный средний балл на 10-й неделе для каждой группы и средняя разница в результатах на 10-й неделе будут оцениваться и количественно определяться с 95% доверительными интервалами.

Первичное намерение лечить по сравнению со вторичным анализом по протоколу: В этом исследовании будут рассмотрены две популяции анализируемых исследований: модифицированная популяция намерения лечить (mITT) и популяция, поддающаяся клинической оценке. Анализ образца mITT будет считаться первичным анализом и будет включать каждого человека, который был рандомизирован в соответствии с распределением по рандомизированным группам и заполнил форму 1 HVLT-R во время исходного визита (исследуемая неделя 0) и принял по крайней мере одну дозу изучают лекарства и будут игнорировать отклонения от протокола, отказ от лечения и несоблюдение режима лечения. Клинически оцениваемая популяция будет представлять собой вторичный анализ и будет называться популяцией по протоколу. Для включения в популяцию согласно протоколу потребуется не менее 8 недель лечения двойным слепым исследованием, данные об основных исходах на заключительном визите, приверженность лечению не менее 80%, что определяется количеством капсул на возвращенных блистерных упаковках, и отсутствие серьезных нарушений протокола. .

Анализ вторичных результатов (цели 2 и 3): вторичные результаты, относящиеся к целям 2 и 3 исследования, организованы в 5 групп: физические, когнитивные, нейропсихиатрические, функциональные и уход. Та же стратегия моделирования ANCOVA, которая использовалась для первичного результата, будет использоваться для проверки влияния лечения на каждый вторичный результат на 10-й неделе с поправкой на соответствующий базовый показатель. Стратегия проверки множественных гипотез будет использоваться для максимизации мощности при контроле частоты ошибок типа I. В частности, в категориях, состоящих из более чем одного исхода (когнитивный, нейропсихиатрический и функциональный), частота ошибок на основе гипотез будет корректироваться с использованием метода корректировки Тьюки, Чиминера и Хейзе (TCH) для множественных исходов. Если мощность не достигает 80% с помощью регулировки TCH, будут использоваться методы сокращения данных (например, уменьшение заряда батареи). Если сокращение батареи не приводит к желаемому сокращению количества результатов для достижения мощности 80%, составной результат будет разработан с использованием либо анализа основных компонентов, либо глобального теста ранг-сумма.

Вторичный анализ первичных и вторичных исходов с поправкой на ковариаты: существует ряд дополнительных ковариат, представляющих интерес, включая возраст, тяжесть ЧМТ, время с момента травмы, эмоциональный дистресс, сопутствующие нейропсихиатрические симптомы, историю расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, текущее употребление психоактивных веществ и текущие лекарства. Будет проведен вторичный анализ всех результатов (первичных и вторичных), включая эти ковариаты в модели для оценки чувствительности эффектов лечения; «нескорректированные» эффекты лечения, оцененные на основе первичных анализов (т. е. скорректированные только по исходным показателям исхода), будут сравниваться со «скорректированными» эффектами лечения на основе этих вторичных анализов (с поправкой на эти дополнительные представляющие интерес ковариаты).

Вторичный анализ с использованием всех измеренных временных точек: вторичный анализ повторных измерений с использованием GLMM будет проводиться для дальнейшей оценки и сравнения того, как переменные исхода изменяются с течением времени как внутри групп, так и между группами, более подробно с течением времени от исходного уровня до 6 и 10 недель. Переменными результата будут изменения от исходного уровня до 6-й или 10-й недели. Фиксированные эффекты будут включать исходный показатель (неделя 0), группу лечения, время (неделя 6 и неделя 10) и группу лечения по временному эффекту взаимодействия. Эффект случайного центра будет включен для учета изменчивости между центрами. Случайные точки пересечения и наклоны для конкретного субъекта будут использоваться для учета корреляций в повторных измерениях с течением времени. Апостериорное сравнение с использованием поправки Бонферрони будет использоваться для определения того, отличается ли изменение исхода от исходного уровня между группами через 6 или 10 недель.

Анализ ответа на лечение: Респонденты определяются как лица, демонстрирующие увеличение как минимум на 4 единицы основного критерия исхода, общего количества испытаний 1-3 HVLT-R, между исходным уровнем и 10-й неделей. В качестве вторичного анализа респондеры будут определяться изменением на 5 единиц, если нет существенных различий между группами на основе изменения на 4 единицы.

Промежуточный анализ. Исследователи проведут промежуточный анализ первичного исхода с использованием описанных выше методов анализа данных в наборе данных, включающем участников исследования, рандомизированных по состоянию на 30 сентября 2018 г. Исследователи будут вычислять условную мощность, используя: текущую выборку исследования; максимально достижимая выборка; уровень значимости α = 0,05 для проверки односторонней нулевой гипотезы (H0: среднее значение лечения > контрольное среднее значение общего количества испытаний HLVT-R на 10-й неделе после контроля исходных значений общего количества испытаний HVLT-R); и наблюдаемый эффект лечения и связанная с ним t-статистика (с использованием данных, полученных к настоящему времени). Используя данные, доступные по состоянию на 30 сентября 2018 г., разница в скорректированных средних, среднеквадратическая ошибка и t-статистика для проверки эффекта лечения будут оценены на основе подбора модели ANCOVA с использованием PROC GLM в SAS.

PASS v.14 будет использоваться для определения условной мощности одностороннего теста на лечебный эффект с использованием оценок из модели ANCOVA и решения о прекращении или продолжении набора целевого набора (сброс с N=160 до N= 80 по результатам набора на 30 сентября 2018 г.).

1. Если модель ANCOVA с использованием настоящей выборки дает t-статистику, которая является значимой на уровне значимости 5% с использованием теста односторонней гипотезы, то набор будет остановлен из-за эффективности, и исследование перейдет в аналитическую фазу.

2. Если модель ANCOVA, использующая данную выборку, дает t-статистику, которая не является значимой при уровне значимости 5%, то условная мощность выявления значительного эффекта лечения после выполнения целевого показателя регистрации будет вычисляться на основе наблюдаемой t-статистики. разница в скорректированных средних и среднеквадратическая ошибка.

   1. Если условная мощность составляет 80% или выше (соответствует индексу бесполезности ≤ 0,2) с учетом данных, которые появились к настоящему времени, набор будет продолжаться до тех пор, пока не будет достигнут целевой размер выборки или конец 5 года обучения, в зависимости от того, что наступит раньше.
   2. Если условная мощность меньше 80% (индекс бесполезности > 0,2) с учетом появившихся данных, то набор будет остановлен из-за неудачного набора по завершении этого промежуточного анализа. Наблюдаемый эффект лечения и связанная с ним t-статистика будут представлены в качестве руководства для будущих исследований донепезила при стойких проблемах с памятью после ЧМТ.

Анализ условной мощности будет проводиться с использованием как исходных показателей HVLT-R Total Trials, так и T-показателей. Предпочтение будет отдано анализу условной мощности, основанному на Т-баллах, если выводы расходятся.

ВЫВОДЫ, ПЕРЕВОД И РАСПРОСТРАНЕНИЕ. Результаты этого исследования повлияют на практику назначения лекарств медицинскими работниками и предоставят информацию, которая улучшит жизнь людей с ЧМТ и их семей. В дополнение к распространению окончательных результатов исследования исследовательская группа MEMRI-TBI-D будет распространять информацию о научно обоснованных методах лечения нарушений памяти среди потребителей и специалистов в течение всего периода финансирования. Благодаря этим мероприятиям по внедрению знаний потребителям и поставщикам медицинских услуг будет предоставлена ​​информация об эффективности этого вмешательства при стойких посттравматических нарушениях памяти.