Evaluación multicéntrica de la recuperación de la memoria después de un TCE con donepezilo (MEMRI-TBI-D)

ANTECEDENTES: Los déficits de memoria se encuentran entre las consecuencias crónicas y funcionalmente importantes más comunes de la lesión cerebral traumática (TBI). Los estudios de investigación básicos y clínicos sugieren que los déficits persistentes en la memoria verbal están asociados con niveles crónicamente reducidos de acetilcolina en el cerebro. Los medicamentos que aumentan los niveles de acetilcolina en el cerebro parecen mejorar la memoria y otros problemas cognitivos que experimentan las personas con TBI. Sin embargo, los estudios realizados hasta el momento no proporcionan el nivel de evidencia necesario para establecer las mejores prácticas. Este estudio establecerá definitivamente si, y en qué medida, el donepezil es un tratamiento eficaz para el déficit de memoria relacionado con TBI funcionalmente importante.

DISEÑO DEL ESTUDIO: El estudio comienza con una visita de selección. Después de obtener el consentimiento para participar en la investigación del participante o de su representante legalmente autorizado, se realizan evaluaciones de detección. Durante las dos semanas posteriores a esa visita, se determina la elegibilidad para el estudio. Los participantes que cumplen los criterios de inclusión/exclusión del estudio se asignan aleatoriamente (1:1) a 1 de 2 grupos de fármacos: donepezilo o placebo.

Luego, los participantes son evaluados en la visita inicial (antes del tratamiento) mediante evaluaciones de la salud física, la cognición, el estado neuropsiquiátrico, el funcionamiento diario, la participación comunitaria, la calidad de vida y la evaluación del cuidador. Al finalizar esta visita, los participantes comienzan un período de tratamiento de diez semanas con 5 mg de donepezilo al día o con un placebo equivalente.

El contacto telefónico se produce al final de la semana 1 y 2 del estudio. Las llamadas evaluarán y respaldarán el cumplimiento del protocolo del estudio por parte de los participantes, obtendrán información sobre los efectos secundarios relacionados con el tratamiento y abordarán cualquier otra inquietud sobre seguridad o tolerabilidad.

En el contacto telefónico de la semana 2, los participantes que toleran la dosis inicial de la medicación del estudio avanzan a 10 mg diarios de donepezilo o al placebo equivalente. Los contactos telefónicos ocurren cada 2 semanas hasta la visita de evaluación intermedia en la semana 6 del estudio, momento en el que se realizan evaluaciones de salud física, cognición, estado neuropsiquiátrico, funcionamiento diario, participación comunitaria, calidad de vida y evaluación del cuidador.

A esta visita le sigue un contacto telefónico en la semana 8 del estudio y la visita de evaluación de resultados en la semana 10 del estudio. En esa visita, los participantes y los cuidadores completan evaluaciones de salud física, cognición, estado neuropsiquiátrico, funcionamiento diario, participación comunitaria, calidad de vida y evaluación de los cuidadores. Después de completar todas las evaluaciones de la semana 10, se evaluará hasta qué punto los participantes y sus cuidadores permanecieron cegados a la condición del estudio (ocultación de la asignación) al preguntarles si creen que recibieron donepezilo o placebo. El personal del estudio también ofrecerá una opinión por escrito sobre la condición del estudio a la que se asignó a cada participante.

El período de Descontinuación (terminación de la medicación del estudio) comienza al finalizar la visita final. Los equipos de estudio en cada sitio permanecerán disponibles para recibir preguntas y/o inquietudes de los participantes y/o cuidadores durante el período de Interrupción de 4 semanas.

PLAN ANALÍTICO: Todos los análisis se realizarán utilizando SAS v.9.4 asumiendo un nivel de significancia de 0.05 a menos que se indique lo contrario. Las características descriptivas de los participantes en cada grupo se resumirán utilizando conteos de frecuencia/porcentajes para variables nominales y medias/desviaciones estándar (DE) o medianas/rango intercuartílico (RIC) para variables continuas. Las comparaciones de las características de los sujetos entre los grupos se realizarán mediante pruebas de chi-cuadrado y pruebas t para identificar diferencias significativas entre los grupos de tratamiento.

Análisis del Resultado Primario (Objetivo 1): Para el objetivo principal, se utilizará un enfoque ANCOVA para probar la hipótesis con un Modelo General Lineal de Efectos Mixtos (GLMM); la diferencia en la variable de resultado (HVLT-R Total Trials 1-3) en la semana 10 se modelará como una función de la asignación del grupo de tratamiento (donepezilo frente a placebo), controlada por la puntuación inicial de HVLT-R Total Trials 1-3. También se incluirá un efecto de centro aleatorio para tener en cuenta las variaciones entre centros. Si el efecto aleatorio no es significativo, se eliminará y se ajustará un modelo lineal general (GLM). Utilizando este modelo, se realizará una prueba del efecto del tratamiento a un nivel de significancia del 5%. Un efecto significativo del tratamiento (valor p < 0,05) indica que el resultado de los Ensayos totales 1-3 del HVLT-R en la semana 10 difiere significativamente entre los grupos de tratamiento, después de controlar la puntuación inicial de los Ensayos totales 1-3 del HVLT-R. La puntuación media ajustada en la semana 10 para cada grupo y la diferencia media en las puntuaciones de los resultados en la semana 10 se calcularán y cuantificarán con intervalos de confianza del 95 %.

Análisis primario por intención de tratar frente a análisis secundarios por protocolo: en este estudio se considerarán dos poblaciones de estudio de análisis: una población con intención de tratar modificada (mITT) y una población clínicamente evaluable. El análisis de la muestra de mITT se considerará el análisis principal e incluirá a todas las personas que se aleatorizaron de acuerdo con la asignación de grupos aleatorios y completaron el formulario 1 HVLT-R en la visita inicial (semana 0 del estudio) y tomaron al menos una dosis de la medicación del estudio e ignorará las desviaciones del protocolo, el retiro y la falta de adherencia al tratamiento. La población clínicamente evaluable será un análisis secundario y se denominará población por protocolo. La inclusión en la población por protocolo requerirá al menos 8 semanas de tratamiento de estudio doble ciego, datos sobre los resultados primarios en la visita de evaluación, al menos un 80 % de adherencia al tratamiento según lo determinen los recuentos de cápsulas en los blísteres devueltos y ninguna violación importante del protocolo. .

Análisis de resultados secundarios (Objetivos 2 y 3): Los resultados secundarios relevantes para los objetivos 2 y 3 del estudio se organizan en 5 conjuntos: Físico, Cognitivo, Neuropsiquiátrico, Funcional y Cuidador. La misma estrategia de modelado ANCOVA utilizada para el resultado primario se utilizará para evaluar los efectos del tratamiento en cada resultado secundario en la semana 10, ajustada para la medida inicial asociada. Se utilizará una estrategia de prueba de hipótesis múltiples para maximizar la potencia mientras se controla la tasa de error Tipo I. Específicamente, dentro de las categorías compuestas por más de un resultado (cognitivo, neuropsiquiátrico y funcional), las tasas de error de hipótesis se ajustarán utilizando el método de ajuste de Tukey, Ciminera y Heyse (TCH) para resultados múltiples. Si la energía no alcanza el 80% usando el ajuste TCH, se emplearán métodos de reducción de datos (por ejemplo, reducción de batería). Si la reducción de la batería no produce el número reducido deseado de resultados para alcanzar el 80 % de potencia, se desarrollará un resultado compuesto mediante el análisis de componentes principales o la prueba global de suma de rangos.

Análisis secundarios de los resultados primarios y secundarios ajustados para las covariables: hay una serie de covariables adicionales de interés que incluyen la edad, la gravedad de la TBI, el tiempo transcurrido desde la lesión, la angustia emocional, los síntomas neuropsiquiátricos comórbidos, el historial de trastornos por uso de sustancias, el uso actual de sustancias y los medicamentos actuales. Se realizarán análisis secundarios de todos los resultados (primarios y secundarios) incluyendo estas covariables en los modelos para evaluar la sensibilidad de los efectos del tratamiento; Los efectos del tratamiento "no ajustados" estimados a partir de los análisis primarios (es decir, ajustados solo para las puntuaciones iniciales del resultado) se compararán con los efectos del tratamiento "ajustados" de estos análisis secundarios (ajustados para estas covariables adicionales de interés).

Análisis secundarios usando todos los puntos de tiempo medidos: se realizará un análisis secundario de medidas repetidas usando un GLMM para evaluar y comparar más detalladamente cómo las variables de resultado cambian con el tiempo, tanto dentro como entre los grupos, desde el inicio hasta las semanas 6 y 10. Las variables de resultado serán el cambio desde el inicio hasta la semana 6 o 10. Los efectos fijos incluirán la puntuación inicial (semana 0), el grupo de tratamiento, el tiempo (semana 6 y semana 10) y el efecto de interacción del grupo de tratamiento por tiempo. Se incluirá un efecto de centro aleatorio para tener en cuenta la variabilidad entre centros. Se utilizarán intersecciones y pendientes aleatorias específicas del sujeto para tener en cuenta las correlaciones en medidas repetidas a lo largo del tiempo. Se usará una comparación post-hoc usando un ajuste de Bonferroni para determinar si el cambio en el resultado desde el inicio difiere entre los grupos a las 6 semanas o a las 10 semanas.

Análisis de respuesta al tratamiento: los respondedores se definen como individuos que demuestran un aumento de al menos 4 unidades en la medida de resultado principal, HVLT-R Total Trials 1-3, entre el inicio y la semana 10. Como análisis secundario, los respondedores se definirán por un cambio de 5 unidades si no hay diferencias significativas entre los grupos con base en un cambio de 4 unidades.

Análisis intermedio: los investigadores realizarán un análisis intermedio para el resultado primario utilizando los métodos de análisis de datos descritos anteriormente en el conjunto de datos que comprende a los participantes del estudio asignados al azar hasta el 30 de septiembre de 2018. Los investigadores calcularán la potencia condicional utilizando: la muestra del estudio actual; la muestra máxima alcanzable; un nivel de significación de α = 0,05 para probar una hipótesis nula unilateral (H0: media del tratamiento > puntuación media de los ensayos totales del HLVT-R de control en la semana 10 después de controlar las puntuaciones iniciales del ensayo total del HVLT-R); y el efecto del tratamiento observado y la estadística t asociada (utilizando los datos obtenidos hasta el momento). Usando los datos disponibles al 30 de septiembre de 2018, la diferencia en las medias ajustadas, el error cuadrático medio y la estadística t para la prueba del efecto del tratamiento se estimarán con base en un modelo ANCOVA ajustado usando PROC GLM en SAS.

PASS v.14 se utilizará para determinar el poder condicional de la prueba unilateral para un efecto de tratamiento utilizando las estimaciones del modelo ANCOVA y una decisión de detener o continuar el reclutamiento de la inscripción objetivo (restablecer de N = 160 a N = 80 con base en el reclutamiento al 30 de septiembre de 2018).

1. Si el modelo ANCOVA que usa la presente muestra produce una estadística t que es significativa a un nivel de significancia del 5% usando una prueba de hipótesis unilateral, entonces la inscripción se detendrá debido a la eficacia y el estudio entrará en la fase analítica.

2. Si el modelo ANCOVA que utiliza la presente muestra produce una estadística t que no es significativa al nivel de significancia del 5%, entonces el poder condicional de identificar un efecto de tratamiento significativo después de completar el objetivo de inscripción se calculará en función de la estadística t observada, la diferencia de medias ajustadas y el error cuadrático medio.

   1. Si el poder condicional es del 80 % o superior (correspondiente a un índice de futilidad ≤ 0,2), dados los datos que han surgido hasta el momento, el reclutamiento continuará hasta que se alcance el tamaño de la muestra objetivo o hasta el final del año 5 del estudio, lo que suceda primero.
   2. Si el poder condicional es inferior al 80 % (índice de futilidad > 0,2), dados los datos que han surgido, la inscripción se detendrá debido a un reclutamiento fallido al final de este análisis intermedio. El efecto del tratamiento observado y la estadística t asociada se informarán como una guía para futuras investigaciones de donepezilo para problemas de memoria persistentes después de una TBI.

El análisis de potencia condicional se llevará a cabo utilizando tanto las puntuaciones brutas de los ensayos totales de HVLT-R como las puntuaciones T. Se dará preferencia al análisis de potencia condicional basado en las puntuaciones T si las conclusiones difieren.

IMPLICACIONES, TRADUCCIÓN Y DIFUSIÓN: Los hallazgos de este estudio influirán en las prácticas de los proveedores de atención médica que prescriben y contribuirán con información que mejorará la vida de las personas con TBI y sus familias. Además de la difusión de los resultados finales del estudio, el equipo del Estudio MEMRI-TBI-D difundirá información sobre tratamientos basados ​​en evidencia para el deterioro de la memoria a audiencias de consumidores y profesionales durante todo el período de financiación. A través de estas actividades de traducción de conocimientos, los consumidores y los proveedores de atención médica recibirán información sobre la efectividad de esta intervención para los trastornos persistentes de la memoria postraumática.