Multicenter evaluering af hukommelsesremediering efter TBI med Donepezil (MEMRI-TBI-D)

BAGGRUND: Hukommelsessvigt er blandt de mest almindelige kroniske og funktionelt vigtige konsekvenser af traumatisk hjerneskade (TBI). Grundlæggende og kliniske forskningsundersøgelser tyder på, at vedvarende underskud i verbal hukommelse er forbundet med kronisk nedsatte niveauer af acetylcholin i hjernen. Medicin, der øger niveauet af acetylcholin i hjernen, ser ud til at forbedre hukommelsen og andre kognitive problemer, som personer med TBI oplever. De undersøgelser, der er udført indtil nu, giver dog ikke det nødvendige bevisniveau for at etablere bedste praksis. Denne undersøgelse vil endegyldigt fastslå, om og i hvilket omfang donepezil er en effektiv behandling af funktionelt vigtigt TBI-relateret hukommelsesunderskud.

STUDIEDESIGN: Undersøgelsen begynder med et screeningsbesøg. Efter at samtykke til deltagelse i forskning er opnået fra deltageren eller dennes juridiske repræsentant, udføres screeningsvurderinger. I løbet af de to uger efter besøget bestemmes studieberettigelsen. Deltagere, der opfylder undersøgelsens inklusions-/eksklusionskriterier, tildeles tilfældigt (1:1) til 1 ud af 2 lægemiddelgrupper: donepezil eller placebo.

Deltagerne evalueres derefter ved baseline-besøget (forbehandling) ved hjælp af vurderinger af fysisk sundhed, kognition, neuropsykiatrisk status, hverdagsfunktion, samfundsdeltagelse, livskvalitet og vurdering af omsorgspersoner. Ved afslutningen af ​​dette besøg begynder deltagerne en ti ugers behandlingsperiode med enten donepezil 5 mg dagligt eller matchende placebo.

Telefonisk kontakt finder sted i slutningen af ​​undersøgelsesuge 1 og 2. Opkald vil vurdere og understøtte deltagernes overholdelse af undersøgelsesprotokollen, indhente oplysninger om behandlingsrelaterede bivirkninger og behandle eventuelle andre sikkerheds- eller tolerabilitetsproblemer.

Ved telefonkontakt i uge 2 bliver deltagere, der tolererer startdosis af undersøgelsesmedicin, avanceret til donepezil 10 mg dagligt eller tilsvarende placebo. Telefoniske kontakter finder sted hver 2. uge frem til det foreløbige vurderingsbesøg i studieuge 6, hvor der foretages vurderinger af fysisk sundhed, kognition, neuropsykiatrisk status, hverdagsfunktion, samfundsdeltagelse, livskvalitet og omsorgspersoners vurdering.

Dette besøg efterfølges af en telefonisk kontakt i studieuge 8 og resultatvurderingsbesøget i studieuge 10. Ved det besøg gennemfører deltagere og pårørende vurderinger af fysisk sundhed, kognition, neuropsykiatrisk status, hverdagsfunktion, samfundsdeltagelse, livskvalitet og omsorgspersoners vurdering. Efter afslutning af alle uge 10-vurderinger vil det omfang, i hvilket deltagerne og deres pårørende forblev blinde over for undersøgelsestilstanden (tildelingsskjul) blive evalueret ved at spørge, om de mener, at de fik donepezil eller placebo. Undersøgelsespersonale vil også give en skriftlig udtalelse om den undersøgelsestilstand, som hver deltager blev tildelt.

Seponeringsperioden (afslutning af undersøgelsesmedicin) begynder ved afslutningen af ​​det sidste besøg. Undersøgelseshold på hvert sted vil forblive tilgængelige for at modtage spørgsmål og/eller bekymringer fra deltagere og/eller pårørende i den 4-ugers ophørsperiode.

ANALYTISK PLAN: Alle analyser vil blive udført ved hjælp af SAS v.9.4 under antagelse af et signifikansniveau på 0,05, medmindre andet er angivet. Beskrivende karakteristika for deltagerne i hver gruppe vil blive opsummeret ved hjælp af frekvenstællinger/procenter for nominelle variable og middelværdier/standardafvigelser (SD'er) eller medianer/interkvartilintervaller (IQR'er) for kontinuerte variable. Sammenligninger af emnekarakteristika mellem grupper vil blive udført ved hjælp af chi-kvadrat-tests og t-tests for at identificere signifikante forskelle mellem behandlingsgrupperne.

Analyse af primært resultat (Mål 1): For det primære formål vil en ANCOVA-tilgang blive brugt til at teste hypotesen med en General Linear Mixed Effects Model (GLMM); forskellen i udfaldsvariablen (HVLT-R Total Trials 1-3) i uge 10 vil blive modelleret som en funktion af behandlingsgruppetildeling (donepezil vs. placebo), kontrolleret for baseline HVLT-R Total Trials 1-3 score. En tilfældig centereffekt vil også blive inkluderet for at tage højde for mellem centervariationer. Hvis den tilfældige effekt ikke er signifikant, vil den blive fjernet, og en generel lineær model (GLM) vil blive egnet. Ved hjælp af denne model vil der blive gennemført en test af behandlingseffekten ved et signifikansniveau på 5 %. En signifikant behandlingseffekt (p-værdi < 0,05) indikerer, at udfaldet HVLT-R Total Trials 1-3 i uge 10 adskiller sig signifikant mellem behandlingsgrupperne efter kontrol for baseline HVLT-R Total Trials 1-3 score. Den justerede gennemsnitsscore i uge 10 for hver gruppe og den gennemsnitlige forskel i udfaldsscore i uge 10 vil blive estimeret og kvantificeret med 95 % konfidensintervaller.

Primære intention to Treat versus sekundære Per-protokol-analyser: To analyseundersøgelsespopulationer vil blive overvejet i denne undersøgelse: en modificeret intention-to-treat (mITT)-population og en klinisk evaluerbar population. Analysen på mITT-prøven vil blive betragtet som den primære analyse og vil omfatte hver person, der blev randomiseret i henhold til den randomiserede gruppetildeling og udfyldte HVLT-R Form 1 ved baselinebesøget (studieuge 0) og tog mindst én dosis af undersøgelsesmedicin og vil ignorere protokolafvigelser, abstinenser og behandlingsmanglende overholdelse. Den klinisk evaluerbare population vil være en sekundær analyse og kaldes per-protokol populationen. Inkludering i protokolpopulationen vil kræve mindst 8 ugers dobbeltblind undersøgelsesbehandling, data om primære resultater ved udfaldsbesøget, mindst 80 % behandlingsadhærens som bestemt af kapseltal på returnerede blisterpakninger og ingen større protokolovertrædelser .

Analyse af sekundære resultater (mål 2 og 3): De sekundære resultater, der er relevante for studiemål 2 og 3, er organiseret i 5 sæt: Fysisk, kognitiv, neuropsykiatrisk, funktionel og omsorgsgiver. Den samme ANCOVA-modelleringsstrategi, som bruges til det primære resultat, vil blive brugt til at teste for behandlingseffekter på hvert sekundært resultat i uge 10, justeret for det tilhørende baseline-mål. En teststrategi med flere hypoteser vil blive brugt til at maksimere kraften, mens der kontrolleres for Type I-fejlraten. Specifikt inden for kategorierne bestående af mere end ét udfald (kognitiv, neuropsykiatrisk og funktionel) vil hypotese-mæssige fejlrater blive justeret ved hjælp af Tukey, Ciminera og Heyse (TCH) metoden til justering for flere udfald. Hvis strømmen ikke når 80 % ved hjælp af TCH-justeringen, vil datareduktionsmetoder (f.eks. batterireduktion) blive brugt. Hvis batterireduktion ikke giver et ønsket reduceret antal udfald for at nå 80 % effekt, vil et sammensat resultat blive udviklet ved hjælp af enten principkomponentanalyse eller rang-sum-global test.

Sekundære analyser af primære og sekundære resultater justeret for kovariater: Der er en række yderligere kovariater af interesse, herunder alder, TBI sværhedsgrad, tid siden skade, følelsesmæssig nød, komorbide neuropsykiatriske symptomer, stofmisbrugsforstyrrelser historie, nuværende stofbrug og nuværende medicin. Sekundære analyser af alle resultater (primære og sekundære) vil blive udført, herunder disse kovariater i modellerne for at vurdere følsomheden af ​​behandlingseffekterne; "ujusterede" behandlingseffekter estimeret ud fra de primære analyser (dvs. kun justeret for baseline-score af resultatet) vil blive sammenlignet med de "justerede" behandlingseffekter fra disse sekundære analyser (justeret for disse yderligere kovariater af interesse).

Sekundære analyser ved hjælp af alle målte tidspunkter: En sekundær analyse med gentagne mål ved hjælp af en GLMM vil blive udført for yderligere at vurdere og sammenligne, hvordan udfaldsvariabler ændrer sig over tid både inden for og mellem grupper, mere detaljeret over tid fra baseline til uge 6 og 10. Resultatvariablerne vil være ændringen fra baseline til enten uge 6 eller 10. Faste effekter vil omfatte baseline (Uge 0) score, behandlingsgruppe, tid (uge 6 og uge 10) og behandlingsgruppen efter tidsinteraktionseffekt. En tilfældig centereffekt vil blive inkluderet for at tage højde for variabilitet på tværs af centre. Emnespecifikke tilfældige opskæringer og hældninger vil blive brugt til at tage højde for korrelationer i gentagne mål over tid. Post-hoc-sammenligning ved hjælp af en Bonferroni-justering vil blive brugt til at bestemme, om ændringen i resultatet fra baseline er forskellig mellem grupperne efter enten 6 uger eller 10 uger.

Respons på behandlingsanalyse: Responders defineres som individer, der viser mindst en stigning på 4 enheder i det primære resultatmål, HVLT-R Total Trials 1-3, mellem baseline og uge 10. Som en sekundær analyse vil respondere blive defineret ved en 5-enhedsændring, hvis der ikke er signifikante forskelle mellem grupperne baseret på en 4-enhedsændring.

Midlertidig analyse: Efterforskerne vil udføre en foreløbig analyse for det primære resultat ved hjælp af de ovenfor beskrevne dataanalysemetoder på datasættet, der omfatter studiedeltagere randomiseret pr. 30. september 2018. Efterforskerne vil beregne den betingede effekt ved hjælp af: den aktuelle undersøgelsesprøve; den maksimalt opnåelige prøve; et signifikansniveau på α = 0,05 for test af en ensidig nulhypotese (H0: behandlingsmiddel > kontrolmiddel HLVT-R Total Trials score i uge 10 efter kontrol for baseline HVLT-R Total Trials score); og den observerede behandlingseffekt og tilhørende t-statistik (ved at bruge de hidtil opnåede data). Ved at bruge de data, der er tilgængelige pr. 30. september 2018, vil forskellen i justerede gennemsnit, middelkvadrat-fejlen og t-statistikken for testen af ​​behandlingseffekten estimeres baseret på en ANCOVA-modelpasning ved hjælp af PROC GLM i SAS.

PASS v.14 vil blive brugt til at bestemme den betingede styrke af den ensidige test for en behandlingseffekt ved hjælp af estimaterne fra ANCOVA-modellen og en beslutning om enten at stoppe eller fortsætte rekrutteringen af ​​måltilmeldingen (nulstillet fra N=160 til N= 80 baseret på rekruttering pr. 30. september 2018).

1. Hvis ANCOVA-modellen, der anvender den aktuelle prøve, giver en t-statistik, der er signifikant ved et signifikansniveau på 5 % ved brug af en ensidig hypotesetest, vil tilmeldingen blive standset på grund af effektivitet, og undersøgelsen vil gå ind i den analytiske fase.

2. Hvis ANCOVA-modellen, der anvender den nuværende prøve, giver en t-statistik, der ikke er signifikant ved 5 % signifikansniveau, vil den betingede styrke til at identificere en signifikant behandlingseffekt efter at have fuldført tilmeldingsmålet blive beregnet baseret på den observerede t-statistik, forskellen i justerede middelværdier og middelkvadratfejlen.

   1. Hvis den betingede magt er 80 % eller højere (svarende til et nytteværdiindeks ≤ 0,2) givet de data, der er fremkommet indtil nu, vil rekrutteringen fortsætte, indtil den målsatte stikprøvestørrelse er nået, eller slutningen af ​​studieår 5, alt efter hvad der kommer først.
   2. Hvis den betingede magt er mindre end 80 % (fængselsindeks > 0,2) givet de data, der er fremkommet, vil tilmeldingen stoppe på grund af mislykket rekruttering ved afslutningen af ​​denne foreløbige analyse. Den observerede behandlingseffekt og tilhørende t-statistik vil blive rapporteret som en guide til fremtidige undersøgelser af donepezil for vedvarende hukommelsesproblemer efter TBI.

Den betingede effektanalyse vil blive udført ved hjælp af både HVLT-R Total Trials Raw-scorer og T-scores. Fortrinsret vil blive givet til den betingede magtanalyse baseret på T-scorerne, hvis konklusionerne er forskellige.

IMPLIKATIONER, OVERSÆTTELSE OG FORMIDLING: Resultaterne fra denne undersøgelse vil påvirke praksis for ordinering af sundhedspersonale og bidrage med information, der vil forbedre livet for personer med TBI og deres familier. Ud over formidling af endelige undersøgelsesresultater vil MEMRI-TBI-D-undersøgelsesteamet formidle information om evidensbaserede behandlinger for hukommelsessvækkelse til forbrugere og professionelle publikummer i hele finansieringsperioden. Gennem disse videnoversættelsesaktiviteter vil forbrugere og sundhedsudbydere blive forsynet med information om effektiviteten af ​​denne intervention for vedvarende posttraumatiske hukommelsessvækkelser.