Multicentrické hodnocení nápravy paměti po TBI s donepezilem (MEMRI-TBI-D)

VÝCHODISKA: Paměťové deficity patří mezi nejčastější chronické a funkčně významné následky traumatického poranění mozku (TBI). Studie základního a klinického výzkumu naznačují, že přetrvávající deficity verbální paměti jsou spojeny s chronicky sníženými hladinami acetylcholinu v mozku. Zdá se, že léky, které zvyšují hladiny acetylcholinu v mozku, zlepšují paměť a další kognitivní problémy, se kterými se setkávají osoby s TBI. Dosud provedené studie však neposkytují úroveň důkazů potřebnou ke stanovení osvědčených postupů. Tato studie definitivně určí, zda a do jaké míry je donepezil účinnou léčbou funkčně významného paměťového deficitu souvisejícího s TBI.

NÁVRH STUDIE: Studie začíná screeningovou návštěvou. Poté, co je od účastníka nebo jeho zákonně oprávněného zástupce získán souhlas s účastí ve výzkumu, jsou provedena screeningová hodnocení. Během dvou týdnů po této návštěvě se určí způsobilost ke studiu. Účastníci splňující kritéria pro zařazení/vyloučení ze studie jsou náhodně rozděleni (1:1) do 1 ze 2 lékových skupin: donepezil nebo placebo.

Účastníci jsou poté hodnoceni na základní (před léčebné) návštěvě pomocí hodnocení fyzického zdraví, kognice, neuropsychiatrického stavu, každodenního fungování, účasti v komunitě, kvality života a hodnocení pečovatele. Na závěr této návštěvy zahájí účastníci desetitýdenní léčebné období buď donepezilem 5 mg denně nebo odpovídajícím placebem.

Telefonický kontakt se uskuteční na konci 1. a 2. týdne studie. Hovory posoudí a podpoří dodržování protokolu studie účastníky, získají informace o vedlejších účincích souvisejících s léčbou a budou řešit jakékoli další obavy týkající se bezpečnosti nebo snášenlivosti.

Při telefonickém kontaktu ve 2. týdnu účastníci tolerující počáteční dávku studijní medikace přejdou na donepezil 10 mg denně nebo odpovídající placebo. Telefonické kontakty probíhají každé 2 týdny až do prozatímní hodnotící návštěvy v 6. týdnu studie, kdy se provádí hodnocení fyzického zdraví, kognice, neuropsychiatrického stavu, každodenního fungování, účasti v komunitě, kvality života a hodnocení pečovatele.

Po této návštěvě následuje telefonický kontakt v 8. týdnu studia a návštěva s hodnocením výsledků v 10. týdnu studia. Při této návštěvě účastníci a pečovatelé dokončí hodnocení fyzického zdraví, kognice, neuropsychiatrického stavu, každodenního fungování, účasti v komunitě, kvality života a hodnocení pečovatele. Po dokončení všech hodnocení 10. týdne bude vyhodnocena míra, do jaké účastníci a jejich pečovatelé zůstali zaslepeni vůči studijním podmínkám (skrytí přidělování), dotazem, zda se domnívají, že dostali donepezil nebo placebo. Pracovníci studie rovněž poskytnou písemné stanovisko ke studijním podmínkám, do kterých byl každý účastník zařazen.

Po ukončení poslední návštěvy začíná období přerušení (ukončení studijní medikace). Studijní týmy na každém pracovišti budou během 4týdenního období přerušení k dispozici pro přijímání otázek a/nebo obav od účastníků a/nebo pečovatelů.

ANALYTICKÝ PLÁN: Všechny analýzy budou provedeny pomocí SAS v.9.4 za předpokladu hladiny významnosti 0,05, pokud není uvedeno jinak. Popisné charakteristiky účastníků v každé skupině budou shrnuty pomocí četnosti/procenta pro nominální proměnné a průměry/směrodatné odchylky (SD) nebo mediány/interkvartilní rozsahy (IQR) pro spojité proměnné. Srovnání charakteristik subjektu mezi skupinami bude provedeno pomocí chí-kvadrát testů a t-testů pro identifikaci významných rozdílů mezi léčenými skupinami.

Analýza primárního výsledku (cíl 1): Jako primární cíl bude k testování hypotézy použit přístup ANCOVA s modelem obecných lineárních smíšených efektů (GLMM); rozdíl ve výsledné proměnné (HVLT-R Total Trials 1-3) v týdnu 10 bude modelován jako funkce zařazení do léčebné skupiny (donepezil vs. placebo), kontrolované pro výchozí skóre HVLT-R Total Trials 1-3. Náhodný středový efekt bude také zahrnut, aby se zohlednil mezi středovými variacemi. Pokud náhodný efekt není významný, bude odstraněn a bude použit obecný lineární model (GLM). Pomocí tohoto modelu bude proveden test účinku léčby na hladině významnosti 5 %. Významný léčebný účinek (p-hodnota < 0,05) ukazuje, že výsledky HVLT-R Total Trials 1-3 v týdnu 10 se významně liší mezi léčebnými skupinami po kontrole výchozího skóre HVLT-R Total Trials 1-3. Upravené průměrné skóre v týdnu 10 pro každou skupinu a průměrný rozdíl ve výsledných skóre v týdnu 10 budou odhadnuty a kvantifikovány s 95% intervaly spolehlivosti.

Primární léčebný záměr versus sekundární analýzy podle protokolu: V této studii budou uvažovány dvě populace analýzy: populace s modifikovaným záměrem léčby (mITT) a klinicky hodnotitelná populace. Analýza vzorku mITT bude považována za primární analýzu a bude zahrnovat každou osobu, která byla randomizována podle randomizované skupiny a vyplnila formulář 1 HVLT-R při základní návštěvě (týden studie 0) a užila alespoň jednu dávku studijní medikaci a bude ignorovat odchylky od protokolu, vysazení a nedodržování léčby. Klinicky hodnotitelná populace bude sekundární analýzou a bude se nazývat populace podle protokolu. Zařazení do populace podle protokolu bude vyžadovat alespoň 8 týdnů dvojitě zaslepené studijní léčby, údaje o primárních výsledcích při výstupní návštěvě, alespoň 80% dodržování léčby, jak je určeno počtem kapslí na vrácených blistrech, a žádné závažné porušení protokolu .

Analýza sekundárních výstupů (cíle 2 a 3): Sekundární výstupy relevantní pro studijní cíle 2 a 3 jsou uspořádány do 5 souborů: fyzické, kognitivní, neuropsychiatrické, funkční a pečovatelské. Stejná modelovací strategie ANCOVA použitá pro primární výsledek bude použita k testování účinků léčby na každý sekundární výsledek v týdnu 10, upravená pro související základní měření. Pro maximalizaci výkonu při kontrole chybovosti typu I bude použita strategie testování více hypotéz. Konkrétně v kategoriích složených z více než jednoho výsledku (kognitivní, neuropsychiatrické a funkční) bude chybovost hypotéz upravena pomocí Tukeyho, Ciminera a Heyse (TCH) metody úpravy pro více výsledků. Pokud výkon nedosáhne 80 % pomocí nastavení TCH, použijí se metody redukce dat (např. redukce baterie). Pokud redukce baterie nepřinese požadovaný snížený počet výsledků k dosažení 80% výkonu, bude vytvořen složený výsledek buď pomocí analýzy hlavních komponent, nebo pomocí globálního testu pořadí-součtu.

Sekundární analýzy primárních a sekundárních výsledků upravených o kovariáty: Existuje řada dalších zajímavých kovariát, včetně věku, závažnosti TBI, doby od zranění, emočního stresu, komorbidních neuropsychiatrických symptomů, anamnézy poruch užívání návykových látek, současného užívání návykových látek a současných léků. Budou provedeny sekundární analýzy všech výsledků (primárních a sekundárních) včetně těchto kovariát v modelech pro posouzení citlivosti účinků léčby; "neupravené" léčebné účinky odhadované z primárních analýz (tj. upravené pouze pro základní skóre výsledku) budou porovnány s "upravenými" léčebnými účinky z těchto sekundárních analýz (upravené pro tyto další kovariáty zájmu).

Sekundární analýzy využívající všechny měřené časové body: Bude provedena sekundární analýza opakovaných měření pomocí GLMM, aby se dále vyhodnotilo a porovnalo, jak se výsledné proměnné v průběhu času mění jak v rámci skupin, tak mezi nimi, a to podrobněji v průběhu času od výchozí hodnoty až po týdny 6 a 10. Výslednými proměnnými bude změna od výchozího stavu do týdne 6 nebo 10. Fixní účinky budou zahrnovat výchozí skóre (týden 0), léčebnou skupinu, čas (6. týden a týden 10) a účinek interakce mezi léčebnou skupinou podle času. Bude zahrnut náhodný středový efekt, aby se zohlednila variabilita mezi středisky. Předmětem specifické náhodné průniky a sklony budou použity pro zohlednění korelací v opakovaných měřeních v průběhu času. Post-hoc srovnání s použitím Bonferroniho úpravy bude použito k určení, zda se změna ve výsledku od výchozí hodnoty liší mezi skupinami buď po 6 týdnech, nebo po 10 týdnech.

Analýza odezvy na léčbu: Respondenti jsou definováni jako jedinci vykazující mezi výchozím stavem a 10. týdnem alespoň 4-jednotkové zvýšení primární výsledné míry, HVLT-R Total Trials 1-3. Jako sekundární analýza budou respondenti definováni změnou o 5 jednotek, pokud mezi skupinami neexistují žádné významné rozdíly na základě změny o 4 jednotky.

Průběžná analýza: Vyšetřovatelé provedou průběžnou analýzu primárního výsledku pomocí výše popsaných metod analýzy dat na datovém souboru zahrnujícím účastníky studie randomizované k 30. září 2018. Vyšetřovatelé vypočítají podmíněnou moc pomocí: aktuálního vzorku studie; maximální dosažitelný vzorek; hladina významnosti a = 0,05 pro testování jednostranné nulové hypotézy (H0: průměr léčby > průměrné skóre kontroly HLVT-R Total Trials v týdnu 10 po kontrole výchozích skóre HVLT-R Total Trials); a pozorovaný účinek léčby a související t-statistika (s použitím dosud získaných dat). Na základě dat dostupných k 30. září 2018 bude rozdíl v upravených průměrech, střední kvadratická chyba a t-statistika pro test účinku léčby odhadnut na základě proložení modelu ANCOVA pomocí PROC GLM v SAS.

PASS v.14 se použije k určení podmíněné síly jednostranného testu účinku léčby pomocí odhadů z modelu ANCOVA a rozhodnutí buď zastavit nebo pokračovat v náboru cílového zápisu (reset z N=160 na N= 80 na základě náboru k 30. září 2018).

1. Pokud model ANCOVA s použitím tohoto vzorku poskytne t-statistiku, která je významná na 5% hladině významnosti za použití jednostranného testu hypotéz, pak bude zařazení pozastaveno z důvodu účinnosti a studie vstoupí do analytické fáze.

2. Pokud model ANCOVA využívající tento vzorek poskytuje t-statistiku, která není významná na 5% hladině významnosti, pak bude podmíněná síla identifikace významného léčebného účinku po dokončení cílového zařazení vypočítána na základě pozorované t-statistiky, rozdíl v upravených průměrech a střední kvadratická chyba.

   1. Pokud je podmíněná síla 80 % nebo vyšší (odpovídající indexu marnosti ≤ 0,2) s ohledem na data, která se dosud objevila, bude nábor pokračovat, dokud nebude dosaženo cílové velikosti vzorku, nebo do konce 5. roku studia, podle toho, co nastane dříve.
   2. Pokud je podmíněná síla nižší než 80 % (index marnosti > 0,2) vzhledem k údajům, které se objevily, pak se zápis zastaví kvůli neúspěšnému náboru na závěr této prozatímní analýzy. Pozorovaný účinek léčby a související t-statistika budou uvedeny jako vodítko pro budoucí vyšetřování donepezilu pro přetrvávající problémy s pamětí po TBI.

Podmíněná analýza výkonu bude provedena pomocí skóre HVLT-R Total Trials Raw a T-skóre. Pokud se závěry liší, bude dána přednost analýze podmíněné síly na základě T-skóre.

DŮSLEDKY, PŘEKLAD A ŠÍŘENÍ: Poznatky z této studie ovlivní praktiky předepisování poskytovatelů zdravotní péče a přispějí informacemi, které zlepší životy osob s TBI a jejich rodin. Kromě šíření konečných výsledků studie bude tým studie MEMRI-TBI-D šířit informace o léčbě poruchy paměti založené na důkazech spotřebitelskému a odbornému publiku po celé období financování. Prostřednictvím těchto aktivit překladu znalostí budou spotřebitelům a poskytovatelům zdravotní péče poskytnuty informace týkající se účinnosti této intervence u přetrvávajících posttraumatických poruch paměti.